Zalain - monográfia szakemberek számára cselekvési mechanizmus
2. A cselekvési mechanizmus
2.1. Fungisztatikus hatás
A gombaölő aktivitás a szertakonazol és a gombák plazmamembránja közötti közvetlen kölcsönhatás következménye, amely a csatornák és pórusok kialakulását eredményezi, és jelentős citoplazmat és ATP hozamot eredményez. Ez a nem életképes sejtek számának növekedéséhez vezet. A benzotiofén és triptofán szerkezeti hasonlósága megkönnyíti a szertakonazol penetrációját a gombák plazmamembránjába. Az ergoszterin bioszintézisének elnyomása (azol csoportosításának miatti fungisztatikus hatásmechanizmus) nyilvánvalóvá válik, ha nagyon alacsony koncentrációban alkalmaznak a szertakonazolt.
A szertakonazol és sok más gombaellenes szer antifungális hatása a gombák sejtmembránjának komplex szerkezetében merev discoid ergoszterol molekula jelenlétén alapul. Ez a kapcsolat szabályozza a membrán belső "mobilitását" vagy "folyékonyságát". Az ergoszterol bármilyen hiányossága zavart okoz a membrán stabilitásában és sűrűségében.
Az ergoszterol az egyszerűbb anyagok bioszintézisének eredményeképpen jön létre a reakció láncolatán keresztül, amely magában foglalja a lanoszterol közbenső anyagának szintézisét. A lanoszterol ergoszterinné történő átalakításában kulcsszerepet játszik a 14-α-demetiláz enzim (2. ábra).
2. ábra. A lanoszterol ergoszterinné történő átalakítása egy sor közbenső lépésben, a metilcsoport C14-ben történő eltávolításával 14-a-demetilázzal
A 14-a-demetiláz a citokróm P450-gyel együttesen ismert enzimek egy csoportja. A citokróm P450-csoport összes enzime tartalmaz hematin vas-tartalmú pigmentet. Úgy gondolják, hogy a szertakonazol, mint az azol-csoport más gombaellenes szerei, kötődik a hematin-csoport vas-atomjához, és inaktiválja a 14-a-demetilázt. Ez ergoszterin szintézisében és a lanoszterin és más szterinek felhalmozódásához vezet. Az ergoszterol helyett a membránban történő befogása jelentősen sérti a gombák sejtmembránjának szerkezetét és működését (3. ábra).
3. ábra: A membrán tulajdonságainak megváltozása a "hamis" szterineknek az ergoszterin helyettesítésével
Kimutatták, hogy a sertaconazol gátló hatása az ergoszterin szintézisére Candida albicans-ban dózisfüggő [2]. A szertakonazol-nitrátot a Candida albicans tenyészetéhez 2,0 × 10 -7 és 7,07 × 10-8 mol / l koncentrációban adtuk be négy hónappal az oltás után. 24 óra elteltével a tenyészeteket megvizsgáltuk. Az ergoszterolt lipofil oldószerrel extraháljuk, és koncentrációját nagynyomású folyadékkromatográfiával határozzuk meg.
Az eredményeket a 2. táblázatban és a 4. ábrán mutatjuk be.
2. táblázat A sertaconazol-gátolt ergoszterin szintézisének koncentrációja Candida albicans-ban [2]
A szertakonazol koncentrációja (mol / l)
Az ergoszterol koncentrációja száraz micéliumban (ng / mg)
Az ergoszterolszintézis gátlása (% -ban a kontrollhoz viszonyítva)
4. ábra. Az ergoszterol koncentrációja száraz micéliumban a termesztés után a szertakonazol fokozatosan csökkenő koncentrációinak jelenlétében [2]
A szertakonazol koncentráció-függő szuppressziója ergoszterol szintézissel
2.2. A szertakonazol hatása az ergoszterin szintézisére
14-a-demetiláz egy monooxigenáz vagy hidroxiláz, azaz E. az enzim oxigénatomot visz át az O2 molekulából egy olyan szerves molekulába, amely alkalmas más reakciókra. Ez a fajta reakció nagyon gyakori a metabolikus reakciókban, ezért általában nagy mennyiségű monooxigenáz van. A legfontosabb csoport a citokróm P450 csoport, amely több száz nagyon hasonló egyedi enzimből áll, bár mindegyik specifikus egy adott szubsztrátra. Amellett, hogy a 14-α-demetiláz, ez a csoport magában foglalja a bizonyos enzimek, hogy kulcsszerepet játszanak a szintézis a nemi hormonok és a hormonok a humán mellékvese kéreg. Az egyik ilyen enzim a 17,20-dezmoláz, amely részt vesz a bioszintézis tesztoszteron, átalakítja a 17-α-hidroxi androszteron miatt oldallánc hasítással (ábra. 5).
5. ábra. A 17-a-hidroxi-progeszteron humán androsztén-dionnal való átalakulása 17,20-dezmolázzal
A szertakonazol alkalmazása során fontos tudni, hogy a készítmény a gombák 14-α-demetilázjának gátlásán kívül megváltoztathatja-e bármely más emlős enzim aktivitását, például 17,20-dezmolázt.
A 17,20-dezmoláz gátlása nemkívánatos mellékhatás, mivel az enzim bármilyen hiányossága a férfiak szexuális funkciójának megsértését okozza [3, 4]. Bár ezek a megfontolások fontosabbak a szisztémás gombaellenes szerek kezelésénél, a helyileg alkalmazható antimikotikumoknak is maximális szelektivitással kell rendelkezniük a 14-α-demetiláz gombák esetében.
Ahhoz, hogy tanulmányozza szertakonazol ezen szempontja vizsgálták 17,20-dezmoláz izolált patkány tesztikuláris, hatására 17-α-hidroxi jelenlétében szertakonazol, ekonazol, ketokonazol és a bifonazol különböző koncentrációkban. Az enzim aktivitását 50% -kal csökkentettük a 3. táblázatban és a 3. ábrán bemutatott koncentrációkban vizsgált anyagok jelenlétében. 6.
3. táblázat: A szertakonazol hatása a 17,20-dezmolázra minimális