A glükokortikoidok hatásmechanizmusa - glükokortikoid terápia a klinikai gyakorlatban
Oldal 4/12
A HYPOTHALAMIKUS-HIPOPHYSIKUS-ADRENÁLIS AKADÉMIA FIZIOLÓGIA ÉS PATIFÓZIOLÓGIA
A hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengely döntő szerepet játszik a gyulladás korlátozásában és megoldásában. Szintén központi szerepet játszik a szinte minden sejtben található glükokortikoid receptorok jelzéseinek szabályozásában. Ebben a tekintetben röviden tükrözzük a hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengelyének fiziológiáját és patofiziológiáját.
A hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengely komplex rendszert alkot, amely szabályozza a glükokortikoidok felszabadulását fiziológiás körülmények között és különböző patológiás körülmények között. A mellékvesekéreg kortizol termelését ACTH szabályozza, amit az agyalapi mirigy kiválaszthat. A felszabadulás ACTH, viszont szabályozza a kortikotropin-felszabadító hormon szekrécióját vezérli neurológiai, endokrin és citokin-rendszer szintjén paraventrikuláris magok a hipotalamuszban. Kortikotropin-felszabadító hormon szállítják kis részletekben, hogy a helyi hipofízis portális keringésbe, majd a elülső arányban alkalmazzuk, ahol a kortikotropin-felszabadító hormon stimulálja az ACTH.
A kortizol napi bazális szekréciója emberben körülbelül 20 mg. Továbbá, a szekréciót a napközbeni ingadozások jellemzik, a kora reggeli órákban a legmagasabb szinteket és az esti alacsony értékeket. A legtöbb szekretált kortizol (kb. 90%) a kortikoidot összekötő vérglobulinokkal kering. A szabad kortizol a hormon biológiailag aktív formája.
Hiperaktivitás a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely hiányában a gyulladás (például, a Cushing-szindróma) eredményez immunszuppressziót, és növeli, hogy fogékonyak. Az aktiválás a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely, hajlamos arra, hogy növelje a kortizol szintjét, valamint vezető immunszuppresszió okozta különböző stresszorok, beleértve a fájdalmat, érzelmi trauma, hideg, megerőltető testmozgás, fertőzés, műtét, amely korlátozza az energia táplálékfelvétel és így tovább. Az endogén glükokortikoidok, valamint a homeosztatikus szerepük, szintén módosítják a gyulladáscsökkentő válaszokat. A bemutatott bizonyítékok, hogy a csökkent válasz endogén glükokortikoidok fontos szerepet játszanak patogenezisében számos szisztémás betegségek kötőszöveti vagy a perzisztencia a gyulladásos folyamat. A reumás betegségek, mint például reumás ízületi gyulladás, lupus, dermatomyositis és egy másik, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely jelentős változások következnének, azzal jellemezve, a nem megfelelő szekréciója ACTH viszonylag keringő citokinek; a gyulladásra válaszul a kortizol elégtelen basalis és stimulált szekréciója, valamint a mellékvese androgének jelentős csökkenése.
A szintetikus glükokortikoidok gátlásához vezet mind a szintézisét és felszabadulását a kortikotropin-felszabadító hormon és az ACTH, és ezáltal csökkenti a kortizol termelést. Hosszú távú glükokortikoid terápia eredményezi sorvadása a mellékvesék és a elnyomása a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely, ami a csökkenés a képessége, hogy több endogén glükokortikoidok válaszként ACTH és a stressz tényezők.
Jelenleg közösen különbséget kell tenni a glükokortikoidok - a genomiális és a nem genomiális - hatásmechanizmusai között.
A specifikus citoplazmatikus receptorok kötődésével végrehajtott genomi mechanizmust bármely dózisban megfigyelhetjük és legfeljebb 30 perccel a hormon-receptor komplex kialakulását követően nyilvánulhatunk meg.
A glükokortikoidok genomiális hatásának alapvető mechanizmusa a fehérjék és a DNS szintézisét szabályozó gének transzkripciója. Expozíció glükokortikoid a glükokortikoid receptor (amelyek képviselői a család membrán szteroid receptorok) kialakulásához vezet magában foglaló események komplex messendzhernoy specifikus RNS, nukleáris RNS promoter, és egyéb anyagok. Ennek a kaszkádnak a következménye a gén transzkripciójának stimulálása vagy gátlása. A glükokortikoidok befolyásolják a nagyszámú gén, beleértve a géneket, amelyek ellenőrzik a képződését citokinek, például az IL-la, IL-4, IL-6, IL-9, és a gamma-interferon. Ebben az esetben a glükokortikoidok fokozhatják a gének transzkripcióját, és elnyomják azt.
A glükokortikoidok a celluláris fehérjeszintézist is szabályozzák. Gyorsan és könnyen áthatol a sejtmembránon, hogy komplexeket képeznek a citoplazmában a szteroid receptorok, amely beáramlik a sejtmagba, hordozó hatása genetikai transzkripciós egység
specifikus messenger RNS-t szabályozó peptidek és fehérjék szintéziséhez, elsősorban az enzimrendszerhez kapcsolódva, amely viszont szabályozza a sejtműködést. Ezek az enzimek stimuláló és gátló funkciókat is képesek ellátni. Például, azok termelésének stimulálására gátló fehérjék bizonyos sejtekben, hogy teljesen leállítja a gének transzkripcióját a limfoid sejtekben, ezáltal módosítsák az immun- és gyulladásos válaszokat.
A glükokortikoidok hatással vannak a celluláris és humorális immunfunkciókra. Fejlődő befolyásuk alatt limfopénia gátlása miatt a termelését és felszabadulását csontvelő limfoid sejtek gátlása migráció és újraelosztása limfociták limfoid más megyékben. A glükokortikoidok befolyásolják a T és B sejtek koagulációs kölcsönhatását az immunválaszban. Ezek hatnak különbözőképpen a különböző szubpopulációk a T-limfociták, csökkenését okozza a szintje a T-receptorokat hordozó sejtek Fc-fragmens IgM, és anélkül, hogy megváltoztatná a szintje a T-limfociták receptorokat hordozó az IgG Fc-fragmens. A glükokortikoidok hatására a T-sejtek proliferatív képességeit in vivo és in vitro elnyomják. A glükokortikoidok hatása a B-sejt-válaszokra kevésbé nyilvánvaló, mint a T-sejteken. Így a glükokortikoidok átlagos dózisát kapó betegeknél az immunizáláshoz szokásos antitestválaszokat figyeltek meg. Ugyanakkor, a rövid távú, nagy adagokban glükokortikoidok csökkenését okozza a szérumban az IgG és IgA, és nem befolyásolja a IgM. A glükokortikoidok B-sejtes működésre gyakorolt hatását a makrofágokra gyakorolt hatásuk közvetíti.
Ellentétben genomiális nem genomikus hatásai glükokortikoidok az eredménye közvetlen fizikai és kémiai kölcsönhatás biológiai membránokon és / vagy szteroid-szelektív membrán receptorokhoz. A glükokortikoidok nem genomi hatásai magasabb dózisok hatására alakulnak ki, és néhány másodperc vagy perc után jelentkeznek.
Nem genomikus gyulladásgátló hatása glükokortikoidok kapcsolódó stabilizálása lizoszomális membránok, csökkenti a permeabilitás a sejtmembránok, csökkenti a kapilláris permeabilitás és a helyi véráramlást a gyulladt területek, csökkentik duzzanat az endoteliális sejtek, csökkent képessége immunkomplexek behatolni a alapmembrán, gátlása fibroblaszt növekedési szuppressziót a kollagén és a mukopoliszacharidok szűkület hajók a gyulladásos fókuszban és a permeabilitásuk csökkenése (részben a
a prosztaglandinszintézis gátlása), a monociták és mononukleáris sejtek gyulladásos fókuszának csökkenése, valamint a polimorfonukleáris leukocitákra gyakorolt hatás. Nyilvánvaló, hogy a glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának vezető szerepe a migráció gátlása és a leukociták gyulladásos gócok felhalmozódása. Hatása alatt a glükokortikoidok törött baktericid aktivitás, Fc-receptor-kötődési és egyéb funkciók a monociták és makrofágok, valamint a csökkent az eozinofilek szintje, monociták és limfociták a vérkeringésben. Ezenkívül a kininekre, a hisztaminra, a prosztaglandinokra és a kemotaktikus faktorokra adott sejtreakciók megváltoznak, és a stimulált sejtekből származó prosztaglandinok felszabadulása szintén csökken. Egy jól vizsgált nem genomiális mechanizmus magában foglalja az endothel nitrogén-oxid-szintáz aktiválódását.
A glükokortikoidok dózisa meghatározza azok hatékonyságát, valamint a mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. A genomiális glükokortikoid hatások jelentkeznek a minimális dózisa, és növeli az a koncentrációja körülbelül 100 mg prednizolon egyenértékű naponta, és ezt követően stabil marad. Amikor egy adagot a glükokortikoidok 30 mg prednizolon ekvivalens terápiás kimenetele szinte teljesen meghatározott genomiális mechanizmusok, a dózis több mint 30 mg prednizolon egyenértékű nem genomikus hatást vált jelentős szerepet, amely gyorsan dózisának növelésével növekszik.