A gyógyászati anyagok koncentrációja
A gyógyszer koncentrációja a szervezetben időben [szerkesztés]
A gyógyszerek felszívódását és kiválasztását az idő exponenciális függvénye írja le.
A gyógyszerek felszívódása Fick törvénye szerint történik. egy olyan gyógyszer mennyisége, amely egy adott időintervallumtól az egyik rekesztől a másikig behatolt, attól függ, hogy a két rekesz koncentrációja különbözik-e (gradiens). Így a felszívódás abból ered, hogy a hatóanyag koncentrációja a bélben magasabb, mint a vérben.
A gyógyszerek eltávolítása a vesékből nagymértékben függ a glomeruláris szűrésektől, vagyis az elsődleges vizeletben lévő anyag mennyiségétől függ. Ha a hatóanyag koncentrációja a vérbe esik, csökken a szűrés sebessége, vagyis csökken az a mennyiség, amely egy adott idő alatt a vizeletbe esett. Az exponenciális függőség (A) azt mutatja, hogy az idő, amely alatt a szűrletben lévő anyag koncentrációja felére csökken, konstans érték, amelyet eliminációs felezési időnek (t1 / 2) neveznek. A felezési idő exponenciálisan kapcsolódik a sebességi állandóhoz k: t = In 2 / k; a k sebességi állandó szintén exponenciálisan kapcsolódik a c0 anyag kezdeti koncentrációjához.
Ezekkel matematikai képletek, lehetséges, hogy meghatározza a kötet plazma amelyek megtisztítják a gyógyszer egy adott idő alatt, feltéve, hogy a megmaradt, nem újonnan egyenletesen oszlik el a mennyiség (valójában ez a feltétel, persze, nem lehet betartani). A hatóanyag egységnyi időből felszabaduló plazma térfogatát clearancenek nevezzük. Attól függően, hogy a csökkentett hatóanyag-koncentráció a szervezetben, azaz. E. A kiválasztás jelentkezik a változatlan, illetve arra, hogy részt vegyen egy kémiai konverziós, így vese, vagy hepaticus clearance. Ha a gyógyszer részlegesen kiválasztódik a vesék által változatlan formában, részben metabolizálódik a májban, a vese és a máj-clearance így teljes clearance Slobsch- Ez az arány függ a megszüntetése minden utak és társított felezési t1 / 2 és az eloszlás látszólagos térfogata Vkazh:
t1 / 2 = 2-ben • Vkazh / KlObShCH
A féléletidő rövidebb, annál kisebb az eloszlási térfogat vagy annál nagyobb a teljes clearance.
Ha a gyógyszer a vese változatlan formában ürül, akkor a vizeletben való koncentrálásával felezési idő megállapítható: az elválasztott anyag teljes mennyisége végül megegyezik az abszorbeált mennyiséggel.
Májelégtelenség esetén a koncentráció exponenciális görbéje változik az idővel, mivel a metabolikus enzimek aktivitása arányos a szubsztrát koncentrációjával. Mivel a szubsztrát koncentrációja csökken, az enzimes reakció sebessége ennek megfelelően csökken.
Ennek a szabálynak a legelismertebb kivétele az etanol kiválasztása, a vérben a> 0,2% -os koncentrációban, a kiválasztás sebessége nem esik exponenciálisan, hanem lineárisan. Ennek oka az alkohol-dehidrogenáz enzim félig telítettségének alacsony "küszöbértéke" (alacsony koncentrációja), amely alkoholt (80 mg / l, vagy
0,08% o). 0,2% -os etanolkoncentrációnál a reakciósebesség nem függ a szubsztrát (alkohol) koncentrációjától: a clearance állandó marad.
A gyógyszer koncentrációjának időbeli változása a vérplazmában [szerkesztés]
A hatóanyag-koncentráció változása (A). A gyógyszerek beléphetnek a testbe, és különböző módon eltávolíthatók. A szervezetben, mint minden nyílt rendszer, a hatóanyag koncentrációja határozza meg a bevezetés sebessége és az anyagot eltávolítottuk. Szájon át történő beadás esetén a felszívódás a gyomor és a belekben történik. A felszívódási sebesség számos tényezőtől függ, például az oldódás sebességét a hatóanyag (abban az esetben, a szilárd adagolási forma), a hatékonyság motilitás, képes áthatolni a membrán anyaga, a különbség a koncentrációja az anyag a bélben, és a vérkeringést a bélnyálkahártyában. A bélből történő felszívódás a gyógyszer koncentrációjának növekedéséhez vezet a vérben. Ezenkívül a gyógyszer különböző szervekben (eloszlás) belép, és azok különböző mértékben beszerezhetők. Azonban először a gyógyszer belép a jól ellátott vérbe (például az agyba). Ennek eredményeként a penetráció a gyógyszer a szöveti koncentrációja a vérben csökken. A hatóanyag felszabadulása a bélben lelassul csökkenése miatt a koncentráció-gradiens az anyag a bélben és a vér. A maximális hatóanyag-koncentráció a vérben érhető el, ha a kimenet számát időegységenként száma megegyezik az abszorbeált dózis anyag. A gyógyszer májban és vesében való beérkezése végső soron megszüntetéséhez vezet. Megváltoztatása a gyógyszer koncentrációját a plazmában, mivel a folyamatok a felszívódás, eloszlás és kiválasztás, ami előfordulhat egyidejűleg. Ha az abszorpciós anyagok a bélből tovább tart, mint a eloszlása a szervezetben, a vér koncentrációja az anyag határozza meg abszorpció és elimináció. Ennek leírása matematikailag egyenlettel Bateman K1 és K2 - állandó szívó sebesség és elimináció, sorrendben). A gyors intravénás eloszlását a gyógyszer a szervezetben sokkal gyorsabb előre, eltávolítás és az anyag koncentrációja először meredeken emelkedik a plazmában, majd lassan csökken, a gyors csökkenése koncentrációja az időt nevezzük-fázis (eloszlási fázis), és a lassítási szakasz - p-fázis (kivonási szakasz).
A gyógyszer koncentrációjának változása a vérplazmában a beadás módjától függően (B). Az abszorpció sebessége a gyógyszer beadásának módjától függ. Minél gyorsabb az abszorpció, annál kevesebb idő telik el fmax értékkel, amelyhez a Cmax maximális plazmakoncentrációját elérik, és minél előbb kezdődik a koncentrációcsökkenés.
A plazmakoncentráció-idő görbe (AUC, Area Curve) görbéje alatt elhelyezkedő terület független a beadás módjától ugyanazon dózis és a teljes biohasznosulás tekintetében.
Ezen az alapon meghatározható az F. biológiai hasznosíthatósága, ugyanazon dózis beadásával
F = AUC (p / o) / AUC (tömeg / tömeg)
A biológiai hozzáférhetőség meghatározza a vérben lévő hatóanyag mennyiségét orális (p / o) beadás után.
Ezt az egyenletet ugyanazon hatóanyagot tartalmazó különböző gyógyszerek összehasonlítására használják ugyanabban a koncentrációban: az AUC és plazmakoncentrációk azonos értékei a gyógyszerek bioekvivalenciáját jelentik.
Egy gyógyszer koncentrációja vérplazmában állandó vételnél [szerkesztés]
Ha a hatóanyagot ugyanabban az időintervallumban egy bizonyos dózisban veszik fel, akkor a plazmában való koncentrációja a felezési idő arányától és az adagok közötti időtartamtól függ. Ha a gyógyszer minden vétel után teljesen megjelenik az új dózis előtt, akkor az anyagnak a plazmában való koncentrációja minden alkalommal ugyanolyan szintet ér el. Ha a gyógyszert a teljes elimináció előtt beadják, akkor az aktív és az újonnan bevezetett koncentráció összeadódik, és kumulatív hatás figyelhető meg.
Minél rövidebb a hatóanyag dózisai közötti időintervallum a felezési időhöz képest, annál nagyobb a vérben levő hatóanyag maradék mennyisége, amelyhez új dózist adnak, és annál nagyobb a kumulatív hatás. Azonban ez a folyamat végül egyensúlyi állapotba kerül, amikor a plazmában css (az angol, a steady state) plazmakoncentráció állandó. A Css egyensúlyi koncentrációjának megállapítása abból adódik, hogy egy anyag eliminációs sebessége a koncentrációjától függ. Minél nagyobb a hatóanyag koncentrációja a plazmában, annál több anyag kerül kiválasztásra egységnyi idő alatt. A gyógyszer ismételt beadása után a plazmában való koncentrációja ilyen értéket ér el, ha a levezetett anyag meghatározott időtartamú mennyisége megegyezik az ebben az időben kapott anyag mennyiségével: egyensúlyi állapot fordul elő. A gyógyszer plazmában (Css) lévő egyensúlyi koncentrációja attól függ, hogy mennyi (D) hatóanyag mennyi az adott időintervallum (t) alatt és a clearance (Cl):
Az egyensúlyi állapot elérésének ideje korrelál a gyógyszer kiválasztódási sebességével:
idő elérése 90% = 3,3 x felezési idő t1 / 2
A gyógyszer koncentrációjának megváltoztatása a vérplazmában szabálytalan befogadáskor [szerkesztés]
A gyógyszer állandó koncentrációjának fenntartása a vérben nehéz megvalósítani a gyakorlatban. Ha például két dózis hiányzik, akkor a koncentráció a terápiás szint alá esik (kérdőívek a B. ábrán), és hosszú időre van szükség ahhoz, hogy visszaállítsa. A páciens beleegyezésének nevezi a páciens hajlandóságát és képességét, hogy kövesse az orvos rendeleteit.
A gyógyszer szabálytalan bevitele három napi háromszori (napi 3-szoros) napi adag meghatározásával történik: az első adag reggel a reggeli előtt, a második ebéd előtt és a vacsora előtt a harmadik. Ezzel a recepcióval hosszú éjszakai szünetet tartanak, ami kétszerese a napi gyakoriságnak. A gyógyszer koncentrációja a plazmában a reggeli órákban sokkal kisebb lehet, mint a kívánt.
Kinetikus változások a gyógyszerek koncentrációjában a plazmában és a hatásban [szerkesztés]
A gyógyszer beadása után a plazma koncentrációja emelkedik, elérve a maximális értéket, és az eliminációnak köszönhetően a kezdeti szintre csökken. Az anyag koncentrációja a plazmában bizonyos idő elteltével függ a beadott dózistól. Amikor a legtöbb gyógyszert terápiás dózisban kapja, a koncentráció és a dózis közötti lineáris kapcsolat megy végbe (A vegye figyelembe az ordinát tengelyek különböző skáláit). A gyors felszámolású gyógyszerektől eltérő függőség figyelhető meg: ha a hatóanyag koncentrációja nő a vérben, a clearance nem növelhető arányosan. Ebben az esetben nagy dózis esetén a hatóanyagnak csak egy viszonylag kis része válik ki. Példa: etanol (alkohol) kiválasztása. Az alkohol (alkohol-dehidrogenáz) megkötésére szolgáló enzim telítődése már a plazmában alacsony alkoholkoncentrációban fordul elő. Az alkohol magasabb koncentrációjában a plazmában ugyanolyan mennyiségű alkoholfogyasztás történik egy egységnyi idő alatt, azaz az időfüggőség lineáris formája figyelhető meg. A legtöbb gyógyászati anyag azonban koncentrációjuk arányában származik.
A gyógyszer hatásának és koncentrációjának a plazmában bekövetkező változásai nem szinkronak, mivel a koncentráció-hatás függése meglehetősen bonyolult lehet (például küszöb jellegű), és leggyakrabban egy hiperbolla (B) ír le. Ez azt jelenti, hogy egy lineáris dózis-válasz kapcsolat esetén a hatás egy bizonyos idő után is függ a dózistól (B). Ha alacsony dózisokat alkalmaznak (dózis = 1), akkor az anyag koncentrációja (0-0,9 tartományban) és az előállított hatás közel lineárisan változik. Az A és B ábrák (a bal oldalon) nagyon hasonlóak. Ha nagyobb dózist (100) adnak be, a gyógyszer koncentrációja bizonyos határokon belül (90-től 20-ig) hosszú, ahol az oszcilláció nem befolyásolja a hatást. Ezután egy nagy dózisban (100) a hatás időfüggése a fennsíkhoz vezet. Az effektus csak akkor csökken, ha a koncentráció erősen lecsökken (20-nál kisebb).
A hatóanyag időtartamát növelheti a dózis növelésével. Például a G penicillint 8 óránként veszik, bár a gyógyszer felezési ideje 30 perc. Az ilyen nagy dózisok bevezetése csak mérgező hatás hiányában lehetséges.
Rendszeres gyógyszeres kezeléssel tartós hatást érhet el, annak ellenére, hogy a plazma koncentrációja ingadozik.
A koncentráció és a hatás közötti összefüggést hiperbolikus függvény jellemzi, ezért az effektus (a plazmakoncentráció változásával ellentétben) nem exponenciális görbével írható le. A felezési idő csak a hatóanyag koncentrációját tükrözi a vérben, de nem a hatás kezdetét vagy időtartamát.
A gyógyszer szérumkoncentrációja [szerkesztés]
A hatóanyag szérumkoncentrációját (egyensúlyi állapotban) elsősorban a dózismódosításhoz mérik. Az 1.14 egyenlet alapján kiszámítjuk a Cl / F arányt egy adott beteg esetében:
Cl / F = Érkezési arány / Median (1-21)
ahol Csredn a mért átlagos szérumkoncentráció az állóállapotban. Ezután a gyógyszer előírt átlagos szérumkoncentrációja alapján új fenntartó dózist határoznak meg.
A gyógyszer szérumkoncentrációjának mérésekor számos nehézség merül fel. Először is, hogy az injekciók között milyen időközönként kell vérmintát venni? A kérdésre adott válasz attól függ, hogy a gyógyszer szérumkoncentrációját mértük-e, a mellékhatások felmérésére vagy az adag módosítására. A mellékhatások felmérése lehet informatív vérvizsgálat, amelyet a bevezetés után bármikor meg lehet tenni. Azonban a különböző betegeknél a hatóanyag reakciója jelentősen változhat, így a szérumkoncentráció csak egy a számos olyan paraméter közül, amely megítéli a mellékhatást.
A farmakológiai hatások nem mindig felelnek meg a szérumkoncentráció dinamikájának (a gyógyszer lassú eloszlása vagy farmakodinámiás kölcsönhatások miatt). Tehát hamarosan a következő digoxin adag után a szérum koncentrációja általában meghaladja a 2 ng / ml-t (a terápiás tartomány felső határa), de nem jelentkeznek mellékhatások, és a hatás csúcsát sokkal később fordul elő. Ezért a következő adag beadása után a szérumkoncentráció mérése nemcsak nem tájékoztató jellegű, de félrevezető lehet.
A dózis korrekciója a szérumkoncentrációban, amely röviddel a beadás után mérhető, szinte mindig hibákat okoz. Az adagolás után közvetlenül a szérum-koncentráció a hatóanyag nem függ a hézag, hanem főként a felszívódás sebességét, a kezdeti eloszlási térfogata és sebessége eloszlása - a paramétereket a kiválasztási informatív hosszabb kezelés. Amikor a szérum gyógyszer-koncentráció minimálisra alapján szérumkoncentráció számított arány Cl / F, és ennek megfelelően, a kívánt dózist és a beadás gyakorisága, a vérmintát kell venni sokkal később, mint egy szabály, bevezetése előtt a következő adagot. Kivételek azok a gyógyszerek, amelyek szinte teljesen megszűnnek a közigazgatások között, és csak röviddel a következő adag beadása után hatnak. Annak érdekében, hogy meghatározzuk, vajon eléri a terápiás koncentrációkban, a vérmintát veszünk röviddel a bevezetése a következő dózis, azaz meghatározzák a maximális szérum-koncentrációt. Ha azt feltételezzük, hogy a kiürülés csökken a beteg (például veseelégtelenség), és a hatóanyag halmozódik fel a szervezetben, informatívabb minimális szérumkoncentrációját. Ezért egyes esetekben célszerű meghatározni mind a minimális, mind a maximális szérumkoncentrációt.
Másodszor, miután a vérmintát veszik? A fenntartó dózis ismételt adagolásával az egyensúlyi állapot csak a 4T1 / 2 után következik be. Ha a vérmintát korábban vették, az egyensúlyi állapotot még nem állapították meg, és a szérumkoncentráció nem használható a clearance kiszámításához. Azonban a mellékhatások nagy kockázatával, amíg a 4T1 / 2 idő eltelik, veszélyes. Ezért azokban az esetekben, amikor a gyógyszer szérumkoncentrációját alaposan ellenőrizni kell, a 2T1 / 2-vel meghatározzuk (feltéve, hogy a telítő dózist nem adjuk be). Ha ez a koncentráció meghaladja a várható átlagos koncentráció 90% -át állandósult állapotban, akkor a gyógyszerfelvétel aránya felére csökken, ha nem, a kezelést ugyanazon dózisoknál folytatják. A 2T1 / 2 után ismét mérjük a szérumkoncentrációt. Ha az utóbbi a szükségesnél nagyobb, az átvétel üteme ismét felére csökken. Ha a kezelés kezdetétől számított 2 T1 / 2 után a gyógyszer szérumkoncentrációja a vártnál alacsonyabb, akkor ajánlatos megvárni, amíg az egyensúlyi állapot meg nem születik (vagyis várjon 2t1 / 2 adagot), majd csak állítsa be az adagot.
Harmadszor, a következő adag beadása előtt vett vérminta lehetővé teszi, hogy ne a gyógyszer átlagos, hanem minimális koncentrációját mérje. Az átlagos koncentráció kiszámítható az 1.14 egyenletből (lásd fent).
Az olyan gyógyszerekkel, amelyek kiküszöbölése engedelmeskedik elsőrendű kinetikát, a minimális és a maximális szérum koncentráció egyensúlyi állapotban közvetlenül arányos a dózis a hatóanyag és az arány az érkezés (egyenletek 1,14, 1,17, 1,18). Ezért új dózist számolhatunk ki a mért és a szükséges szérumkoncentrációk arányából, majd a legközelebbi sztenderdre kerekíthetjük.
Mért Median / Required Median = korábbi dózis / új dózis
Tegyük fel, hogy a fenti példában, ha egy beteg a dózist digoxint 0,375 mg / nap, átlagos szérum hatóanyag-koncentráció egyensúlyi állapotban 1,65 ng / ml helyett a szükséges 1,3 ng / ml. Ebben az esetben az adagot 0,25 mg / napra kell csökkenteni.
Új dózis = Kötelező Median / Mért Median Előző adag = (1,3 / 1,65) x 0,375 = 0,295 = 0,25 mg / nap.