A kezelési folyamat optimalizálása skizofréniás betegekben, rezisztens az antipszichotikus kezelésre
A kezelési folyamat optimalizálása skizofréniás betegekben, rezisztens az antipszichotikus kezelésre
Pszichiátriai klinika. S. S. Korsakova, az MMA Pszichiátriai és Orvosi Pszichológiai Tanszéke, az M.Sc. I. M. Sechenov.
1. ábra: Az antipszichotikus terápia alacsony hatékonyságának okai skizofrén betegeknél
Az antipszichotikus terápiával szembeni rezisztencia kórélettani mechanizmusait még nem határozták meg. Ez nem csak a kapott adatok szűkösségének, inkonzisztenciájának és összetévesztésének, hanem a skizofrénia komplex patogenezisének világos megértésének hiányából is következik. A neurotranszmitter rendszerek különféle kapcsolatairól az agy különböző részeiben (farmakodinámiás faktor), immunológiai és endokrin faktorokkal kapcsolatos rendellenességek szerepét tárgyaljuk. Ne becsülje alá az egyedi farmakokinetika fontosságát, például csökkenti a biohasznosulást és ezért antipszichotikus aktivitást, neuroleptikumot az abszorpció, metabolizmus és kiválasztás egyéni jellemzői miatt. A rezisztencia kialakulásában óriási szerepet játszik a rezisztens betegek farmakodinámiás és farmakokinetikai jellemzőinek alapjául szolgáló genetikai tényezők. Például a dopamin, szerotonin és egyéb receptorok kialakulásáért és működéséért felelős gének fontosságát vitatják meg; a neurotranszmittereket elpusztító enzimek génjei; a citokróm P450 enzimek génjei; a fehérjék hordozóinak génjei.
Az antipszichotikus kezeléssel szembeni terápiás taktika kiválasztása rendkívül bonyolult. A terápiás folyamatok optimalizálására különféle gyógyászati és nem gyógyászati módszereket javasolnak (1. táblázat). Néhányat régóta használnak, és hatékonyságuk régóta kétségtelen. A közelmúltban másokat javasoltak, és hatékonyságukat még nem erősítették meg. Felhívjuk a figyelmet az egyes megközelítések hatékonyságának nemrégiben történő újraértékelésére, amely a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek a tudományos gyakorlatba történő bevezetésével függ össze. Az utóbbi azonban nem vonja maga után a módszertanok értékét, amelynek hatékonyságát ezen elvek alapján nem erősítették meg. Mivel a betegek széles körében nem találnak erős bizonyítékot a megközelítés hatékonyságára, nehéz túlbecsülni annak a fontosságát, hogy a betegek kis számú betegének sorsának állapotát javíthatja.
1. táblázat A skizofréniában szenvedő betegeknél a kábítószer-rezisztencia leküzdésére szolgáló legújabb biológiai módszerek és bizonyítékok hatékonysága.
Módszerek és azok hatása a betegség tüneteire
A klozapin terápia (produktív és hiányos rendellenességek gyengülése) Elektrokonvulzív terápia (a produktív rendellenességek gyengülése)
Hasonlóképpen feltételezhető a hatásosság (kevés szigorúan tervezett vizsgálat, eredményük következetlensége, kis betegminták, számos nyílt vizsgálat, a módszer bizonyított és gyakran használatos a gyakorlatban)
Átmenet a terápia tipikus neuroleptikus (gyengülő produktív tünetek) Átmenet a terápiára atipikus neuroleptikumok (gyengülő produktív és negatív tünetek) magas és nagyon magas dózisú neuroleptikumok (gyengülő produktív tünetek) Ideiglenes lemondás ( „open”) antipszichotikus kezelés (gyengülő produktív tünetek) Módszer „cikcakk” terápia (gyengülése produktív rendellenességek) kombinációja több antipszichotikumok (gyengülése produktív és negatív tünetek) A kombináció antipszichotikus és Pho XED inzulin sokk terápiában (gyengülése produktív rendellenességek) plazmaferezis transcranialis mágneses stimuláció az agykéreg (a gyengülése megtévesztés észlelése negatív rendellenességek)
A hatásosságot nem igazolták (a szigorúan tervezett vizsgálatok eredményeinek általánosságában), de továbbra is megvitatásra kerülnek
A kombináció a neuroleptikumok és antidepresszánsok (gyengülő negatív tünetek) kombinációja neuroleptikumok a hangulat stabilizátorok, görcsoldók (gyengülő produktív tünetek) kombinációja neuroleptikumok lamotriginnel (gyengülő produktív tünetek) kombinációja neuroleptikumok lítium sók (gyengülő produktív tünetek) kombinációja neuroleptikumok a trankvillánsok (gyengülő produktív tünetek) immunmodulátor terápiát különböző változataiban
Használata stimuláns kolinerg rendszer (csillapítás, a kognitív romlás és a negatív tünetek) alkalmazása inverz agonista hisztamin H3-receptorok (csillapítása a kognitív hanyatlás) alkalmazása befolyásoló serkentő aminosav rendszerek (gyengülő produktív, a negatív és kognitív rendellenességek) Alkalmazás omega3 többszörösen telítetlen zsírsavak (gyengül produktív és negatív rendellenességek)
A gyógyszerrezisztencia leküzdéséhez javasolt a pszichofarmoterápia különböző módszereinek alkalmazása. Az egyik neuroleptikum másik helyettesítésének módja azon a gondolaton alapul, hogy a páciens esetleg nagyobb érzékenységet mutat egy másik farmakológiai csoportba tartozó gyógyszerhez. Az atipikus antipszichotikumok megjelenése előtt a rezisztencia leküzdésére irányuló kísérletek a különböző hagyományos antipszichotikumok következetes alkalmazásához kapcsolódtak. A jelenlegi tapasztalatok azt a széles nézetet képviselik, hogy a tipikus neuroleptikumok egyformán hatékonyak, és a terápia felülvizsgálata valószínűleg nem javítja a beteg állapotát. Ezt a szabályt azonban csak akkor kell viszonylagosnak és helyesnek tekinteni, ha a kezelés helyessége és megfelelősége megfelelő. A hagyományos neuroleptikumok az antipszichotikus hatás súlyosságában különböznek egymástól. Ezért a nagy hatású gyógyszerek kijelölése hasznos lehet azoknál a betegeknél, akik korábban neuroleptikussá tették az alacsonyabb energiát. A belföldi pszichiátria hagyományosan a pszichotróp aktivitás egyéni spektruma és az egyes neuroleptikumok hatásának "specifikussága" tekintetében tapasztalt bizonyos céltünetekkel kapcsolatban. Ez a helyzet határozta meg a terápia különböző megválasztását a betegség egyes klinikai jellemzői és a beteg mentális állapota függvényében [1]. Ezért egy tipikus neuroleptikus helyett egy másik helyettesíthető lehet, ha korábban a terápia megválasztása történt a fenti tényezők értékelése nélkül. Fontos megfontolni a páciens egyéni reakcióját a kezelésre is, amelyben néhány tipikus antipszichotikum hatékonyabb, mint mások.
Különös figyelmet kell fordítani a skizofrén betegek kezelésére, az antipszichotikus terápiára rezisztens betegek, az atípusos neuroleptikoklozozapin kezelésére szolgáló nagy hatékonyságú adatokra. Hatékonyságát már az első nagyszabású tanulmányok [7, 15] bizonyították, majd ismételten megerősítették. Szigorúan tervezett vizsgálatokban igazolták, amelyek technikája teljesen megfelelt a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek [27]. A klozapin alkalmazásának jelentős javulásával rendelkező betegek száma megközelítőleg kétszerese a hagyományos antipszichotikumok kezelésében. Úgy gondolják, hogy a klozapin terápia a produktív tünetek gyengülését eredményezi a tipikus neuroleptikumokkal szemben rezisztens betegek 30-60% -ában. A klozapin az egyetlen antipszichotikus szer, melynek hatásossága a rezisztens esetekben bizonyított (!). Bizonyos nézeteltérések vannak a terápiás hatás kialakulásának sebessége esetén, amikor a klozapin rezisztens skizofréniás esetekben alkalmazható. Néhány becslés szerint a betegek állapota néhány hónap múlva javul [21]. Más vizsgálatok eredményei nagyobb késést jeleznek a terápiás hatás kialakulásában [22]. Mindenesetre a klozapin az egyetlen neuroleptikus, amelyet hivatalosan más antipszichotikumokkal szemben ellenállónak is ajánlottak.
Javítani kell a kezelés hatékonysága is segítsék elő a többszörös kombinált terápiák neuroleptikumok. Annak ellenére, hogy a legtöbb pszichiáter gyakorló taktikát szedése, kutatás hatékonyságát ez a módszer kevés. Az előnyök a lehetőséget mutatja a kevés tanulmány. rendszeres felülvizsgálat eredményeinek hiányát jelzi meggyőző bizonyítéka annak hatékonyságát. [12] Azonban, bizonyos esetekben, különösen akkor, ha az állapot határozza betegek tünetekére komplex szerkezet, a kombináció több antipszichotikus gyógyszerek hasznosak lehetnek bővítése a spektrum pszichotróp hatást a kombinált kezelés, mint a monoterápia. Az elmúlt években már számos jelentés, hogy a kombináció klozapiné más atípusos antipszichotikus gyógyszerek (szulpirid, riszperidon, olanzapin, amisulprid ziprasidon aripiprazol, és mások.) Hatékonyabb, mint a monoterápia clozapinnal. Ez annak köszönhető, hogy a farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatás klozapin és az egyéb atipikus neuroleptikumok (antipszichotikus erősítő hatása által bővülő tartományban hatást gyakorolnak a különböző neurotranszmitter rendszerek, növekvő klozapin koncentráció a vérben). Azonban, az adatok a hatékonysága az ilyen kombinációk nem tekinthető bizonyítottnak, [13]. Ezeket alaposan meg kell vizsgálni során szigorúan megtervezett tanulmányok.
Leküzdése rezisztencia hozzájárulhat a terápiás kombináció neuroleptikumok és más pszichotróp szerek (lítium-só, hangulat stabilizátorok, görcsoldók, lamotrigin, antidepresszánsok). A hatékonyság a kombinált kezelés megpróbálják megmagyarázni a terjeszkedés a biokémiai hatások patogenézisében skizofrénia. Például, a racionális kombinációja antipszichotikumok és antidepresszánsok van társítva a stimuláló hatása az utóbbi a monoaminerg rendszer és a nyereség ebben a tekintetben antinegativnogo hatást. Megvalósíthatósági kombinálva antipszichotikus nyugtatók, magyarázható, hogy az a rendszer, hogy gátolják a GABA felszabadulását dopamin szinaptikus résben, és növeli az érzékenységet a posztszinaptikus neuron antipszichotikumok. Általában a antipszichotikus Egy kombináció hatékonyságának és más pszichotróp szerek nem bizonyultak hiánya miatt szigorúan megtervezett tanulmányok, ezek szűkössége, megjegyzéseket eljárással hordozó és ellentmondásos eredmények [11, 19, 20, 26]. Azonban, ez a módszer nem használható leküzdésére kezelésére ellenállást, és bővíteni a spektrum a pszichofarmakológiai. A kombináció a neuroleptikumok és nyugtatók használni, ha szükség van gyors csillapítás a gerjesztő vagy szorongás. Cél-antikovulsantov hangulat stabilizátorok (karbamazepin, valproát) gyengíti az impulzivitás, agresszió, és mániás befolyásolja. A kombináció a neuroleptikumok és antidepresszánsok lehet használni a kezelés a tünetek összetett szerkezetűek (depresszív tünet szerkezetű befolyásolja, negatív rendellenesség).
Ezzel kapcsolatban az új adatokat a biokémiai mechanizmusok patogenezisének skizofrénia fokozott érdeklődés bizonyos gyógyszerek, amelyek hivatalosan nem engedélyezett a skizofrénia kezelésére vagy klinikai kipróbálás alatt (kísérleti megközelítés). Egyikük biztosítja eszközök használata, amelyek fellépés valósul a rendszeren keresztül a serkentő aminosavak (allosztérikus agonista NMDA receptor glicin, d -serin, d -tsikloserin; NMDA-receptor-blokkolók: memantin; glicin újrafelvétel inhibitorok: szarkozin). A vizsgálatok kis minták azt mutatja, hogy a kombináció a magas dózisú neuroleptikumokkal vezet termelékenyebb és gyengül a negatív tünetek, neuroleptikus, mint a monoterápia. Az adatokat a gyengülése kognitív károsodás skizofréneknek alkalmazása során inverz agonistaként a hisztamin H3 receptor és a kolinerg rendszer stimuláns (kolinészteráz inhibitorok, agonisták muszkarin). Ezek hatékonysága annak köszönhető, hogy a moduláló hatását a hisztamin és kolinerg rendszerek a dopaminerg neuronokat. Nemrég kezdett tárgyaljuk hatásosságát a kezelés a negatív tünetek agonista a nikotinos kolinerg receptorok (dimetoxi-benzilidén). A várható tanulmányozása hisztamin hatékonyság stimulánsok és nikotinos receptorok kerül meghatározásra a reményben létrehozásának kezelések psevdoorganicheskogo kiviteli alakja skizofréniás rendellenességek és kognitív rendellenességek neuroleptikumok által indukált a holinoliticheskoy aktivitással. Egyedi randomizált vizsgálat azt sugallják, hogy a neuroleptikumok hatásosságát növelhetik, ha együtt omega 3-politelítetlen zsírsavak. Várható, hogy az ezzel a módszerrel van társítva a stimuláció foszfolipid szintézisének neuronális sejtmembrán. Annak ellenére, hogy a vonzerejét a javasolt megközelítéseket, rendszerezése összegyűjtött adatok is azt jelzi, hogy nincs bizonyíték a hatékonyságukat.
Hagyományosan, mint alternatív nem gyógyszeres kezelési módszer a betegek ellenálló neuroleptikus terápiával, elektrokonvulzív terápia alkalmazható. Hatékonyságát számos tanulmány igazolta. Rendszertan úgy vélik, hogy az eredmények lehetővé tették elektrosokk-terápia, mint egyedüli nem gyógyszeres módszer, amelynek hatékonyságát szigorúan meghatározott. Mivel a legtöbb tanulmány elektrokonvulzív terápia alkalmazható, miközben a betegek tipikus vagy atipikus neuroleptikumok, nem világos, hogy javult az állapotuk kapcsolódó terápiás módszer összegzése mindkét módszer vagy elektrokonvulzív terápia hatásosságát potencírozása az antipszichotikus hatóanyagok. Egyidejű alkalmazása neuroleptikumok és az elektrokonvulzív terápia hivatalosan kezelésére ajánlott gyógyszer-rezisztens esetekben a skizofrénia. Ez a megközelítés különösen indokolt egy ellenállást a betegek kezelés klozapin és a hagyományos antipszichotikumok, valamint azok kifejezett intolerancia.
Egyéb hatóanyag és a nem gyógyszeres megközelítések leküzdeni kezelési ellenállás módszerek „eltörlése” kezelés és terápia, cikk-cakk, kénytelen inzulin sokk terápiában (lefolytatott részesülő betegeknél antipszichotikumok), in vitro módszerek egyre nagyobb érzékenység antipszichotikumok (plasmapheresis), a magas és az alacsony frekvenciájú transcranialis mágneses stimuláció az agykéreg agy, különböző kiviteli alakok terápiák (immunmodulátorok, lézeres besugárzása a vér autohaemotherapy, pyrotherapy). Ki kell emelni a pszichoterápiás megközelítéseket. például a kognitív-viselkedési technikák. Néhány módszer jól bevált a gyakorlatban ( „mégse” kezelés zagzagoobraznaya terápia Plasmapheresis), míg mások javasoltak a közelmúltban (koponyán keresztüli mágneses stimuláció az agykéreg), vagy egy történelmi jelentőségű (pyrotherapy, autohaemotherapy). A legtöbbjük hatékonysága nem bizonyított. Azonban az orvosi gyakorlatban, még mindig nem vesztette el relevanciáját [6].
A terápiás rezisztencia leküzdésére alkalmazott modern módszerek differenciált megközelítését nem fejlesztették ki. A klinikai gyakorlatban a kezelés optimalizálását gyakran a szakember személyes preferenciáitól és az orvosi ellátás szervezésének minőségétől függően végzik. A legtöbb gyakorlati javaslatot számos hagyományos és atipikus antipszichotikum szekvenciális kinevezésére redukálják, majd a klozapinterápia felé való átmenet során, amelynek érvénytelensége az ECT kinevezésének kérdését vizsgálja. Véleményünk szerint egy ilyen taktika gyakran indokolatlan késedelmet okoz a kezelésben anélkül, hogy a szükséges terápiás hatást elérné. A terápia megválasztását differenciáltabbá kell tenni az ellenállás elválasztása alapján "primer" és "másodlagos" (2. táblázat) szerint. Az elsődleges rezisztenciával (rosszindulatú formák, folyamatos áramlás) a legintenzívebb terápiák, például a klozapin alkalmazását a lehető legkorábban figyelembe kell venni. és már a kezelés kezdetétől fogva. Ez lehetővé teszi a lehető legnagyobb antipszichotikus hatás gyors fejlődését. A más neuroleptikumokkal végzett kezelést, amelynek antipszichotikus "aktivitása" alacsonyabb a klozapinra, súlyos intoleranciájával kell elvégezni. Az elsődleges rezisztenciában az elektrokonvulzív terápiával, az ultra-nagy dózisú antipszichotikumok alkalmazásával, a cikcakk-szerű terápiával és a kezelés ideiglenes "törlésével" kapcsolatos intenzív megközelítések is alkalmazhatók. A másodlagos rezisztencia kialakulásakor a terápiás folyamat intenzívebbé válása a korábbi terápia eltörlésével és egy másik farmakológiai csoport antipszichotikumának kijelölésével indítható. t.ch. atipikus. A kezelés hatékonyságának növelése ebben az esetben a páciens esetleges magasabb érzékenységének köszönhetően egy "új" gyógyszerhez, amelyet korábban nem vett be, vagy egy magasabb hatékonyságú neuroleptikus kinevezés miatt. Ebben a szakaszban a terápia "törlése", a terápiás "fogak", a plazmapherézis és a kényszerített inzulin-kóma terápia módszere is alkalmazható. Az ilyen betegeknél a klozapin előnyösen a maximális hatékonyságú tartalék neuroleptikának számít, amelyet egyéb módszerek hatástalansága esetén alkalmaznak.
2. táblázat: A skizofréniás betegeknél a kábítószer-rezisztencia leküzdésére szolgáló különféle módszerek differenciált megközelítése.