Zsírszövet szerveként az immunrendszer
A több elhízott emberek rohamosan növekszik az elmúlt évtizedekben. Ma világszerte több mint 300 millió. Az emberek elhízott (testtömeg-index [BMI] nagyobb, mint 30 kg / m²), egy másik 800 millió. Túlsúlyos (BMI = 25-30 kg / m²). [1] Előfordulása és ok-okozati összefüggést az elhízással betegségek, mint a cukorbetegség 2-es típusú és az érelmeszesedés, és meghatározza a jelentősége a probléma a nagy érdeklődés az orvosok és a kutatók azt. A jelenlegi adatok gyökeresen megváltoztatta az ötlet zsírszövet szerepe a szervezetben. A zsírszövet van egy nagyon intenzív és folyamatos emésztési folyamatok előforduló és szintetikus trigliceridek, és a zsírsav-lipolízis és izoláljuk ezeket az anyagokat, távolról sem közömbös tároló lipidek és trigliceridek, mint sokak évszázadok. Citoszoija zsírsejtek tartalmaz nagyszámú mitokondrium [2, 3], amely azt jelzi, hogy jelentős potenciál rejlik az ATP, és így a magas szintű anyagcsere-folyamatokat. A zsírszövet, mint endokrin szerv, amely szintetizálja körülbelül 30 szabályozó fehérjék, együttesen úgynevezett „adipokinek”, részt vesznek a szabályozásában sokféle testi funkciók, beleértve az immunrendszert. [4] Végül, nyissa a jelenség a zsírszövet gyulladása jellemző az elhízás és a kapcsolódó betegségek, és folytonos, infiltrációját zsírszövet immunsejtek: leukociták és makrofágok. Az utóbbi, mint ismeretes, ezek lényeges elemei az immunrendszert, és biztosítja a fagocitózist és a feldolgozási patogén antigénprezentáció a T-sejteknek. Makrofágok enzimeket termelnek, az oxigén gyökök, citokinek, kemokinek, komplement komponensek, különböző szabályozási anyag (kolóniastimuláló faktorok, faktorok burjánzását stimuláló fibroblasztok, limfociták, stb). Együtt makrofágok, citokinek és kemokinek is termelnek zsírsejteket. Továbbá, az adipocitákat található jól ismert sejtek az immunrendszer receptorokkal, amelyek felismerik a mikrobiális struktúrák.
Mindez rámutat arra, hogy a zsírszövet részt vesz immunreakciók.
Az immunrendszer elsődleges feladata a genetikai programja az egyéni fejlesztés egy szervezet a születéstől a halálig körülmények között tartósan kitett a környezeti kórokozók környezetbe. Megkülönböztetni, veleszületett és szerzett (adaptív, specifikus) immunitás. Funkcionális és morfológiai jellemzőinek az immunrendszer és az immunrendszer részletezi a vonatkozó kézikönyveket. Veleszületett (nem specifikus, természetes) immunitást tartalmazza többlépcsős rendszer védő faktorok organizmus biztosító primer reakció egy patogén ágens, a semlegesítés és elimináció, valamint a bemutatását idegen antigén anyagok a rendszer elemei elismerési szerzett immunitás. Az első link reakció a bevezetése a mikroorganizmusok a felismerés hasonló szerkezeti elemek különböző kórokozók, úgynevezett molekuláris minták - PAMP (kórokozó-asszociált molekuláris minták). A molekuláris minták bakteriális lipoproteinek, lipopoliszacharidok (LPS), peptidoglikán Gram-pozitív mikroorganizmusok, virális kettősszálú RNS-t, valamint a DNS-t. A molekuláris minták konzervált szerkezetek, jellemzően komponensei a sejtfalak a mikroorganizmusok. Ezek kötődnek a megfelelő minta-felismerő receptorok (mintázat felismerő receptorok, PRR), által termelt specifikus sejtek a szervezetben, és bizonyos mikroorganizmusok számára PAMP. PRR tekintik evolúciós memóriát többsejtű élőlények, hogy a „saját” és miben különbözik az „idegen”. Ebben az esetben a cella fejezheti különböző PRR specifikusság, amely lehetővé teszi, hogy válaszoljon a különböző kórokozók. Cellular PRR olyan receptorok, amelyek a kiváltó specifikus védekező reakciók, elsősorban nyilvánul meg, mint a szövet gyulladás. Reakció után a mikroorganizmusokat vagy azok komponensei membrán PRR fut sejten belüli jelátviteli kaszkádot nagyrészt hasonló minden PRR, ami megnöveli a funkcionális aktivitását a sejtek. Közül sejt PRR legnagyobb jelentősége Toll-like receptorok (Toll-szerű receptorokkal, TLR-ek) [5], a NOD-like receptorok (nukleotid-kötő oligomerizációs domén receptorok - NOD-like receptorok, NLRs) [6] és RIG-szerű receptorok ( retinsav-indukálható gén-szerű helikázok - RIG-szerű helikázok, RLHs) [7]. TLR és NLRs alapvető összetevői veleszületett immunitás. Ezek fontos szerepet játszanak a mecenatúra fertőzés ellen, valamint biztosítja a normál flóra a vastagbélben.
A jelenlegi szakaszban a kutatás részletesen tanulmányozta TLR receptorok család. Emlősökben azonosított 13 különböző TLR-ek: 10 emberben (TLR-1-10), és 12 rágcsálókban (TLR-1-9 és 11-13), amelyek közül néhány a homológ [8]. Ezek a molekulák konstitutívan expresszált, és a készítményben a sejtmembrán makrofágok, leukociták, epiteliális és endoteliális sejtek és parenchymás szervek játszik egy bizonyos szerepet a helyi veleszületett immunrendszer védő reakciók [9]. Ezen túlmenően, ezek találhatók a membránok az intracelluláris organellumok. A TLR-ek felismerik a mögöttes molekuláris minták a baktériumok, vírusok, gombák és egyéb kórokozók, és aktiválja proinflammatorikus jelátviteli utak válaszul mikrobiális patogének.
Zsírsejtekben megtalálható szinte az összes ismert TLR-ek. A rágcsáló zsírszövet jelenlétét mutatja TLR-1 -9 [10]. A humán adipocitákban talált TLR-1, -2, -4, -7, -8 [11, 12]. a leginkább tanulmányozott területet TLR-2 és különösen TLR-4. Az utóbbi típusú receptor bemutatott zsírszövetben lényegében nagy mennyiségű összehasonlítva más TLR. A TLR-4, amely egy egyláncú transzmembrán fehérje specifikus ligandum LPS fala Gram-negatív baktériumok [13]. Ebben a folyamatban is jár ko-receptorok TLR-4: CD14 (nem rendelkezik az intracelluláris rész) és az MD-2, növelik az affinitást és a komplex stabilitása. Toll / interleikin-1 (TIR) domént (az úgynevezett, mert a citoplazmatikus TLR domén hasonlóságot citoplazmatikus doménje az IL-1-receptor) intracelluláris TLR molekulák megnevezett részét. Való kötődés után a ligandum receptor szerkezete változik TIR-domént, ez az a képesség, hogy csatolja proibretaet citoszol proteinek, úgy nevezett adapterek molekulák, amelyek intracelluláris jelátvitelt. Identifitsirovano5 razlichnyhadaptorov [14]: a) mieloid differenciálódás primer válasz fehérje 88 (MyD88), b) TIR-domént tartalmazó adapter indukáló interferon-béta (IFN-béta) (TRIF) iliTIR-tartalmú adapter molekula-1 (tlCAM-1), a) MyD88-adaptert, mint (Mal) iliTIR-domént tartalmazó adapter (TIRAP), g) TRIF kapcsolatos adapter molekula (villamos) iliTICAM-2 d) steril alfa és HEAT-tatu motívumok (SARM). Az első két insulinchuvstvitelnyh szövetek, úgy tűnik, hogy játsszon vezető szerepet. Stimulálta azok jelvezetékek jelöljük, mint a MyD88-függő és TRIF-függő.
Követi az aktiváló jel vntrikletochnogo
által megvalósított indukáló c-Jun N-terminális kináz (JNK), extracelluláris jellel szabályozott kináz ½ (ERK1 / 2), vagy a foszfoinozitid-3-kináz [15-18]. A végső fázisban, mind a három út biztosítja transzlokációját a nukleáris transzkripciós faktor NF-kB (nukleáris faktor kappa B) a sejtmagba. NF-kB egy inaktív állapotban lokalizálódik a citoplazmában, míg a komplexet gátló IKB (Inhibitor of kappa B) proteinek, előnyösen kBa. Amikor foszforilációja kBa NF-kB transzkripciós faktor felszabadul asszociálódik IkB, vándorol a sejtmagba, és serkentik a transzkripcióját számos pro-gyulladásos kódoló gének szintéziséhez gyulladásos szabályozó anyagok, beleértve a citokineket, kemokineket, és mások. Veleszületett immunrendszer komponensek [14, 18]. Aktiválása TLR-ek szintéziséhez vezet az adipocitákban gyulladást elősegítő tényezők, mint például az IL-6, TNF-α, valamint a CCL2, CCL5, CCL11 [19, 20]. Leírunk jelátviteli útvonal végrehajtásának LPS a TLR-4 velejárója az összes vizsgált sejtek: immun, zsír-, izom-, máj- és érfal. Ma már nem tudom a jellemzőit a jel bizonyos típusú sejtek. Részletes jövőkutatás, talán majd végezze el a beállításokat, de a jelenlegi fejlődési szakaszában a tudomány lehet feltételesen elfogadja, hogy ezek lényegében azonosak.
A fő energia szubsztrát glükóz immunsejtek [49]. A bemutatott példában, a T-sejtek, a glükóz a rendelkezésre álló faktor elengedhetetlen életfenntartó és működése immunsejtek [49]. A rendelkezésre álló és mértékét a glükóz felvétel meghatározására proliferációs és szekréciós aktivitása a B és a T-sejtek, makrofágok, neutrofilek. A legfontosabb szerepe a glükóz hajtja meg az immun sejtek által kiemelt erős korreláció a funkcionális aktivitás és az enzimaktivitást vezető intracelluláris glükóz metabolizmus - Akt / PKB [50]. Érdekes, hogy a növekedés a sejten kívüli koncentrációját glükóz megakadályozza a neutrofil apoptózist. A szerepe a glükóz a aktivitását az immunrendszer sugallja létezését a membránok immunsejtek mag GLUT transzporter a glükóz és az inzulin receptor. Fiziológiai dózisú inzulint, és növeli a koncentrációt GLUT3 GLUT4 monocitákban és a B-limfociták. TLR-4 stimulálása immunsejtek LPS felerősíti azokat expressziós GLUT1, 3 és 4 [49]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az aktivált immunsejtek olyan mechanizmusokkal, amelyek fokozzák a felszívódását az energia felületen, mert a glükóz.
Annak szükségességét, hogy a lipidek és a glükóz emelkedik aktiválása után az immunrendszert. Ezért, a szepszis (állami maximális mozgósítja immunrendszer), a növekedés energia felszabadulása endogén anyagok: a vér glükóz- és trigliceridszintjét jelentősen megnövekedett [51]. Ezek a klinikai megfigyelések megerősítették kísérleti vizsgálatok. A bakteriális gyulladás patkány zsírsejtekben a fokozott lipolízis és zsírsav felszabadulás a vérben és a májban sejtekben gátolta a zsírsav-oxidáció és ketogenezis [52].
Ennek következménye az inzulin rezisztencia, amikor aktiválta receptor veleszületett immunitás növelése szintjének vércukorszint és a hyperlipidaemia. A mi szempontunkból, hogy egy ilyen reakció az energiaellátást és műanyag anyagok aktivált immunfolyamatok. Ennek megfelelően, hasonlóan az inzulin rezisztencia jelöli a „fiziológiai inzulinrezisztencia.” A TLR-ek serkentik zsírszövet alkatrészek kezdetben mikroorganizmusok, nem csak él a bélben, hanem bevezetni a környezet és képes okozó jellemző fertőző betegség. Különösen, ez a példában demonstráljuk LPS Shlamydia pneumoniae [55]. Citokinek felszabadulása és adipokineknek vezetnek az inzulin rezisztencia és az aktiválási lipolízis folyamatokat. Freed telített zsírsavak egy további aktiváló hatása a TLR-ek. A folyamat önfenntartóvá válik, folyamatos megszüntetése után a kórokozó. Úgy tűnik, ez a mechanizmus fejlődött az evolúció során, mint védelem a fertőzés, és biztosítsa a megfelelő posztinfekciós helyreállítási folyamatokban.
Feldolgozás zsírszövet szerezhetők be biopszia emberek ligandum TLR-4 - LPS növeli a kifejezés a TLR-2 kétszer, és jelentősen növeli az IL-6 és TNF-α. Hozzáadása NF-kB inhibitor, amely csökkenti a hatását [57]. Sőt, el kell ismerni, a TLR-ek tényezője az új formáció a zsírsejtek. Feldolgozás agonisták TLR-2 és TLR-4 mezenchimális őssejtek in vitro humán zsírszövetben stimulálta azok proliferációját és differenciálódását [58]. Hozzáadása MyD88 inhibitor meggátolta ezt a hatást, valamint a expresszióját az NF-kB [58].
Izolált tenyészete preadipocitákat eksprimiruet TLR-4, amelyet annak jeleként való hasonlóságuk makrofágok. Újabban megállapították, hogy adipocitákat és makrofágok származnak közös őssejtek [59-61]. Ezért nem meglepő, hogy adipociták és makrofágok termelnek ugyanezen anyagok például az IL-6 és TNF-α. Végül meg kell jegyezni makrofágok képes felhalmozni lipidek [3], azaz a , hogy egy adott funkció zsírsejtek. Ez a hasonlóság erősíti a megértése zsírszövet szervként az immunrendszert, és azt is megmagyarázza, összehangolt tevékenység a zsírsejtek és a makrofágok az immunválasz során.
Bizonyíték szerepet TLR-4 patogenezisében 2 típusú diabetes mellitus kapott a kísérletben. A diabéteszes egerek TLR-4 szint nőtt, és az LPS-stimuláció vezet a túlzott aktiválását a váladék a gyulladásos citokinek és csökkenti a képződését gyulladásellenes citokin IL-10 [62]. Aktiválása TLR-4, majd az inzulin rezisztencia adipocitákban [17, 39]. Ez a hatás lehet tekinteni, mint a közvetett bizonyítéka az a tény, hogy az aktiválási TLR4 zsírsejtekben számára fontos az inzulin rezisztencia és a cukorbetegség. Továbbá, izolált LPS-adipociták származó bőr alatti zsír a diabetes több stimulált kifejeződése TLR-2, TRAF6, NF-KB-t, mint az egészséges emberek adipociták [57]. Aktiválása TLR-ek korrelál a súlyosságát diabéteszes retinopátia [63] és a nephropathia [64]. Ugyanakkor a cukorbetegség kezelésében csökkenti a megnyilvánulásai aktiválásának a veleszületett immunitás. Különösen, roziglitazon alkalmazása csökkentette a emelkedett LPS [57]. Egyszeri beadása inzulin diabetes mellitusban szenvedő betegek 2-es típusú csökkent vér mononukleáris sejtek koncentrációja gének (mRNS) TLR-1, -2, -4, -7 és -9 [11]. A bemutatott adatok lehetővé teszik számunkra, hogy fontolja aktiválását komponensei veleszületett immunitás zsírszövet tényezőként súlyosbító inzulinrezisztencia, elhízás és más komplikációk 2. típusú cukorbetegség.
Így, veleszületett immunitás receptorok felismerik mind alkotóelemeinek mikroorganizmusok molekulák és endogén molekulák során keletkező kóros folyamatok különböző szövetekben. Az utóbbiak közé tartoznak különösen fontos lipidek és származékaik. A zsírszövet a legnagyobb érték között veleszületett immunitás receptor család TLR. A folyamat során a kötődés TLR-ek ligandumai érintett társ-receptorok és különböző citoplazmatikus molekula adapterek. Ennek eredményeként a stimulálása mikroorganizmusok vagy komponenseinek TLR-ek telített zsírsavak kezdeményezi egy intracelluláris jelátviteli útvonalat, amely kategorikusan vezet transzkripciós aktivációs faktorok, elsősorban - az NF-kB. Ezek a tényezők expresszióját szabályozzák adipokinek, gyulladásos citokinek, kemokinek. Ahhoz, hogy megakadályozzák a nem kívánt, vagy a túlzott immunreakciók feleslegben test egy hálózat szabályozási mechanizmusok negatívan szabályozó TLR-ek és a hozzájuk tartozó jeltovábbítási útvonalak aktiválását. Aktiválása TLR-ek vezet inzulin rezisztencia, a zsír, a máj és az izomsejtek, ami viszont növeli a szintet a glükóz és a lipidek a vérben. Egy ilyen változás az inzulinérzékenység határozza meg nekünk, mint egy állam fiziológiás inzulinrezisztencia, amelynek a szerepe az, hogy biztosítsa a immunfolyamatok energia és műanyag anyagok. Az összefüggésben a túlzott aktiválása veleszületett immunitás receptor inzulinrezisztencia válik patológiás, és együtt gyulladása zsírszövet túltermelése adipokinek és citokinek hozzájárul a progresszióját elhízás, a cukorbetegség és az atherosclerosis.
div> Uk-panel „>„data-uk-grid-margin>