tirozin-kináz inhibitorok, a rák kezelésére
Kemoterápia tekinthető a leginkább tanulmányozott és hatékony a rák kezelésében. A rengeteg befolyásoló gyógyszerek különböző mechanizmusok a daganatok növekedését, lehetővé teszi, hogy harcolni és ami a legfontosabb, nyerni rosszindulatú. Külön figyelmet kell célzott terápia (az angol. Célzottsága cél, cél). A lényege ez a kezelési módszer csökken az a tény, hogy a gyógyszerek gátolják a rákos sejtek növekedését azáltal, hogy megzavarja a hatásmechanizmusa egyedi (célzott) molekulák szükséges karcinogenezisben, és a tumor növekedését [1]. Drugs, tirozin-kináz-inhibitorok a közelmúltban vált ismertté. De ma már tudjuk beszélni a magas gyógyszer hatékonyságának csoport.
Tirozinkinazy- sajátos osztálya a protein-kinázok foszforiláló tirozin maradékok fehérjék. Kétféle tirozin: intracelluláris, amelyek részt vesznek jelátviteli folyamatok mag és a membrán (receptor), amelyek ligandumkötés-kötő domént, és részt vesznek transzmembrán jelátvitelt. Tirozin-kináz fontos szerepet játszik alakításában és végrehajtásában a jeleket a növekedési faktorok a sejtben. Aktiválása ezek az enzimek a sejtek proliferációjához vezet, növekedésének, indukálnak apoptózisgátló hatást serkenti az angiogenezist és a metasztázist [5, p 251].
Philadelphia kromoszóma -patologicheski módosított 22. kromoszóma transzlokáció átesett egy kilencedik kromoszómán. Normális körülmények között szintetizált függetlenül és bcr AVL-tirozin. De a fúziós gén BCR és az AVL, expresszált fúziós fehérje BCR-AVL rendelkező tirozin kináz aktivitás [2, 16-17]. Mivel az állandó aktivitását belkav hiányában növekedési faktorok van szabályozatlan sejtburjánzás. Amellett, hogy serkenti a sejt autonóm növekedésre, BCR-AVL gátolja a DNS-javítás, genom így instabil. A leírt folyamatok és az alapja a tumornövekedés [11, p. 858-860].
Mivel a rendelkezésre álló diagnózist a betegség, hogy kifejlesztett egy gyógyszer gátló hatása BCR-AVLtirozinkinazu.
Az imatinib szelektíven hat a sejt kolóniákat tartalmazó BCR-AVL apoptózisát kiváltani. Tumorellenes hatás akkor valósul meg kötő imatinib ABL aktív hely a domén-kötő molekula az ATP. Ez megvalósítja a gátlása kináz aktivitás. Ugyanakkor van egy minimális káros hatással a normál sejtekre. Invitro hatóanyag csökkenti az a kialakulását BCR-AVL pozitív telepek 95% -kal, ami jelzi, óriási fontosságú a kezelés a betegek. Az imatinib javallt Ph-pozitív, krónikus mieloid leukémia (CML), ha tétlen terápia interferon α.
Sajnos az idő múlásával, bizonyos esetekben, a betegek imatinib rezisztenciát mutató. Közvetített az imatinib rezisztenciát mutató aminosav-mutációk tizenhét különböző pozíciókban BCR-AVL katalitikus domént [2, c. 2].
Továbbá, az imatinib is gátolja a c-kit és PDGFR tirozin kinázok. Úgy véljük, hogy diszreguláció adatok kinázok szerepet játszanak a gastrointestinalis stroma tumorok. Expresszálódik a sejt felszínén a c-kit (SD117) mutációk ligand-függő receptor aktiválás. Az imatinib kötődését ezekhez a receptorokhoz gátolja őket [10, p. 577-580].
Jellemzően, imatinib-kezelést jól tolerálták, és minimális mellékhatások képest citotoxikus kemoterápia. A fő mellékhatások izoláljuk neutropenia, thrombocytopenia, hányinger, csalánkiütés, ödéma és emelkedett máj transzaminázok [7].
Inhibitorai receptor tirozin kinázok az epidermális növekedési faktor.
Az epidermális növekedési faktor (EGF) - globuláris fehérje, amely 53 aminosavból áll. Azt a nagy mitogén aktivitást. Kiosztani 4 transzmembrán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), amelynek intracelluláris tirozin-kináz-aktivitás: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4. Binding egyes ligandumok kiváltja a dimerizációs és autofoszforilezését tirozin maradékok a receptorokon. Továbbá, egy lépcsőzetes reakciók mehet különböző útvonalakon: Ras / Raf- mutagén-aktivált kináz, PI3K / Akt, STAT- fehérjék. Végső soron, az egész mechanizmus csökken, hogy csökkentse az apoptózist, a sejtproliferációt, angiogenezis, invázió és metasztázis [5, p. 583-584].
Számos mutáció aktiválódásához vezet, és overexpressziója a sejtfelszíni receptorok. Például, abnormálisan nagy mennyiségű EGFR mutatható ki a nem-kissejtes tüdőrák, valamint ez a jelenség figyelhető meg emiőtumorokban, herék és a vese.
Az EGFR-aktivitás lehet csökkenteni egy extracelluláris ligandumkötő domént svzyayvayuschego anti-EGFR monoklonális antitestek versengő növekedési faktorok [6, 12]. Egy másik variáns az alkalmazott kis molekulák, amelyek affinitást mutatnak tirozin-kináz. A kötődés ezt az enzimet, gátolja azt.
A gefitinib, egy szelektív inhibitor ErbB1- receptor. A hatásmechanizmus alapján megelőzésére receptor autofoszforilációjára, és ezáltal gátolja annak aktivitását. De egy konkrétabb hatásmechanizmusa nem tisztázott. Úgy tartják, hogy a fokozott aktivitású inhibitor ciklin-függő kináz (p27), inaktiválásával EGFR-kináz, ami gátolja a ciklin-függő kinázok és leállítani a sejteket a mitotikus osztódása G1periode [8, c. 496- 498].
A mellékhatások e kábítószer, sajnos, nagyon változatosak. A kezelés után a beteg alakulhat hasmenés, kiütés, acne, hányinger, hányás. Különösen súlyos esetekben, ez írja le a lehetőségét, hogy a fejlesztés alveolitis és interstitialis pneumonia [7].
Izolátum számos gyógyszer tumorszuppresszor hatással EGFR. Az ilyen készítmények, erlotinib és lapatinib hasonló hatásmechanizmusa, de eltérő az alkalmazási ponttól. Erlotinib gátolja ErbB1-receptorokat, míg a kötési Lapatinibsposoben és ErbB1-, és az ErbB2-receptor. Említésre méltó az is canertinib gyógyszer. Ez nincs szelektivitás tekintetében receptor és képes kötődni mind a négy típusú EGFR-t.
Inhibitorai a tirozin-kináz-receptorok a vérlemezke-eredetű növekedési faktor.
A vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) - polipeptid tartalmazza a vérplazmában. Ez áll a két lánc, A és B, amelyek kombinálják egymással a AA, BB és AB izoformák. PDGF funkciója az, hogy stimulálják a sejtek növekedését, a sejtek proliferációját és differenciálódását. Ahogy endoteliális növekedési faktor, a PDGF-ről receptorai, amely tirozin-kináz-aktivitást (PDGFR). Kétféle PDGFR- -α és β. Ha ezeket recepteket a ligand hiányában vezethet a generáció a mitotikus jel a sejtben. Mindkét típusú receptor lehet kifejezni bőségesen a tumorsejtek.
A leflunomid egy kis molekulájú inhibitor PDGFR- közvetített autofoszforiláció. Így, gátolja jelző révén ezeket a receptorokat. Meg kell jegyezni továbbá, hogy a gyógyszer gátolja szintézisét a pirimidin de novo. Ennélfogva, nincs konszenzus arról, hogyan hatnak leflunomid: gátolja a PDGFR-közvetített transzfer, blokkolja a szintézisét pirimidin, vagy cselekmények kombinációban [12, p. 800-805].
A leflunomid egy immunmoduláló szer, amely előírt, hogy a rheumatoid arthritis. A gyógyszer csökkenti a tünetek súlyossága és a lassuló strukturális szövetsérülés. Kiderült továbbá, hogy immunszuppresszív hatásai szervátültetés. És persze, a leflunomid daganatellenes aktivitását széles spektrumát cselekvés.
Ami a mellékhatásokat a leflunomid-kezeléssel, néhány esetben megfigyelhető gyengeség, hányinger, étvágytalanság és a vérszegénység. [7]
Inhibitorai receptor tirozin-kinázok a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor
A család a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) tekintik alapvető folyamat az angiogenezis. Szerkezetében, így ez a növekedési faktorok glikoproteinek, amelyek stimulálják az új erek képzése és növeljék áteresztőképességét. 6 szekretálnak növekedési faktorok: a VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E és a placenta növekedési faktor (PLGF) [4].
Az angiogenezis egy komplex folyamat, hogy zajlik a rendes és patológiás körülmények között. Hipoxia, hatása alatt a hipoxia által indukálható faktor-1 (HIF-1), a VEGF által szekretált szinte valamennyi a tumorsejtek és a mögöttes stroma. Ő igen specifikus vaszkuláris endothelium.
Vannak 3 típusú vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR): VEGFR-1, a VEGFR-2 és VEGFR-3. Kötődése VEGF-A VEGFR-1 stimulálja az endoteiiális sejtek migrációját, a VEGFR-2- az endotélsejtek proliferációját, permeabilitása a VEGFR-3 közvetíti limfogenez. [9, p. 4 -11]
Szunitinibet egy kis lipofil fehérjét. A farmakológiai hatás gátlásán alapul tirozinkinazyVEGFR-2, gátlásával autofoszforiláció. A második típusú receptorok által kiválasztott alkalmazási ponttól, hiszen amikor a ligandum vegyületet ezekkel a receptorokkal figyelhető legmagasabb angiogén aktivitását. Amellett, hogy a gátló hatása a VEGFR-2, ez a gyógyszer is affinitást mutat PDGF, FLT- 3 és c-KIT. Szunitinib mutat antiangiogén és tumorellenes aktivitással [3, p. 109].
Mellékhatások a toxikus hatása szunitinibbel jellemző ez a fajta gyógyszerek: hányinger, hányás, fejfájás, fáradtság, láz. [7]
Ily módon ellentétben a hagyományos rák kemoterápia, inhibitorok a tirozin-kinázok hatásmechanizmus nem alapul a citosztatikus hatása, és a tumorsejtek pusztítása és hogy elnyomják az aktivitást és képesek replikálódni. egyes hatóanyag szinte egyedülálló pont alkalmazás, amely javítja a hatás szelektivitásának a kóros szövet és minimálisra csökkenti a folyamatok okozó mellékhatásai. Emellett fontos jellemzője a célzott terápia hiánya gátló hatása az immunrendszerre, hogy gyakorlatilag kiküszöböli a fejlesztési szekunder immunhiányos. A mai napig, a célzott terápia ígéretes irány a rák kezelésében.
Szavazz ezt a cikket