Noonan-szindróma
Veleszületett szindróma Noonan az eredménye stimulálása RAS-MAPK útvonal, és jellemzi multisystem bevonása
Noonan szindróma autoszomális domináns, változó kifejezése Multisystem rendellenesség körülbelüli prevalenciája 1 1000-2500 fő. Először említette Kobylinsky 1883.
A betegséget leírt Jacqueline Noonan jelentett kilenc beteg a pulmonális billentyű stenosis, kis termetű, hypertelorizmust, mérsékelt csökkenése az intelligencia, ptosis, cryptorchidism és csontrendszeri betegségek. Dr. Noonan, praktizált Gyermekkardiológus a University of Iowa, észrevettem, hogy a gyermekek egy ritka típusú szívbetegség - szűkület a pulmonális billentyű - gyakran megfigyelhető jellemző fizikai anomáliák formájában a kis termetű, pterygium nyak, széles ülő szemek és az alacsonyan fekvő fülek. Fiúk és lányok egyaránt lenyűgözött. Dr. John Opitz, egykori tanítványa Noonan, először megalkotta a „Noonan-szindróma”, hogy leírja a feltétele a gyermekek, akik mind akiknél a tünetek leírtakhoz hasonló Noonan. Noonan később írt egy cikket „hypertelorizmust fenotípus Turner”, és 1971-ben a szimpóziumon a szív- és érrendszeri betegség ismert „Noonan-szindróma” hivatalosan elismert.
RAS-MAPK útvonal - egy nagyon fontos jelátviteli út, amelyen keresztül az extracelluláris ligandumok - specifikus növekedési faktorok, citokinek és hormonok - serkentik a sejtburjánzás, differenciálódás, túlélés, a metabolizmus (1. ábra). Amikor a ligandum kötése receptorok a sejt felszínén foszforilezünk a helyükön endoplazmatikus régióban. Ez magában foglalja kötődését adapter fehérjék (például, GRB2), amelyek komplexet képeznek konstitutív guanin nukleotid kicserélő faktorok (például, SOS), konvertáló inaktív RAS GDF- kapcsolódó aktív GTP-kötött formában. RAS-aktivált protein azután aktiváljuk RAF-MEK-ERK kaszkád egy sor foszforilációs reakciók. A kapott aktivált ERK behatol a mag megváltoztatására célgén transzkripcióját és korrigálja a megcélzott indukáló aktivitással citoplazmatikus megfelelő rövid távú és hosszú távú sejt-válaszok az ingerekre. Minden részt vevő gének Noonan-szindróma, kódolni szerves ezen útvonal fehérjék. mutációkat. okozó betegség általában felerősíti a jelet áthaladó ezen a módon.
1. ábra RAS-MAPK jelátviteli. Növekedési átvitt jelek növekedési faktor receptorok aktiválásával a sejtmagba. Mutációk a PTPN11, KRAS, SOS1, nemzeti szabályozó hatóságok és RAF1 társított Noonan-szindróma, és a mutációk SHOC2 és CBL társított hasonló szindróma Noonan fenotípust.
Jelek és tünetek
Körülbelül 10% -ánál hallási hiány az alacsony frekvenciatartományban, az úgynevezett megfigyelő hallásvesztés. és 25% - a nagyfrekvenciás tartományban. Vannak, és különösen, szerkezeti rendellenességek a belső fül, beleértve a halántékcsont rendellenességek.
Noonan-szindróma - a második leggyakoribb oka a tünet veleszületett szívbetegség, amely előtt egy 21-es triszómia szindróma nyilvánul meg számos kardiovaszkuláris fenotípusokat. A leggyakoribb a pulmonalis stenosis, gyakran diszplasztikus klapanami- (50-60%), hipertrófiás kardiomiopátia (20%), majd - a pitvari septumdefektus (6-10%), ritkán megfigyelt kamrai septum defektus, szűkület a perifériás pulmonalis törzs, atrioventrikuláris csatorna, érszűkület. anomáliák a mitrális billentyű, aorta szűkület és anomáliák a szívkoszorúerek. Hipertrófiás kardiomiopátia lehet enyhe vagy súlyos, és van egy prenatális tinédzserek kor. Csaknem 25% -a beteg hal meg a szívelégtelenség miatti első életévben, bár a hirtelen halál aránya alacsonyabb, mint az örökletes hipertrófiás kardiomiopátia esetén.
Elektrokardiográfiát gyakran mutatnak széles QRS-komplexek túlnyomórészt negatív minta a bal mellkasi vezet, és tengely eltérés, hogy a bal oldali az óriás Q-hullám, néha még a normál szerkezetének a szív és a mellkas falán. A Noonan-szindróma kapcsolódó cerebrovaszkuláris rendellenességek: arteriovenosus rendellenességek, aneurizma. hypoplasiája hátsó hajók és moyamoya betegség.
Lehetséges kóros pigmentáció: több pigmentált anyajegyek, foltok kávé tejjel, és ientiginest. Gyakran megfigyelhető keratosis pilaris vállát és arcát gátolhatja a haj növekedését és a szemöldök. Hair gyakran sűrű, göndör, bár vékony, ritkás haja is bemutatunk.
Tömeg és a növekedés általában normális születéskor. Alacsony termetű - jellemző megnyilvánulása Noonan-szindróma, bár a növekedés felnőtt betegeknél nem mindig változik. Mivel pubertáskori hirtelen növekedés gyakran megtört, vagy késik, a gyakoribb az alacsony növekedés Noonan-szindróma a legkifejezettebb a pubertás alatt.
Ezen túlmenően, a csontváz az öregedés késik. A későbbi években a serdülőkor beteg növekedés fokozódik. Betegnél a növekedési hormon hiánya neuroszekretoros diszfunkció és az ellenállás a növekedési hormon. Betegek PTPN11-asszociált Noonan-szindróma gyakran normális vagy enyhén emelkedett koncentrációja a növekedési hormon és az alacsony szintű IGF-1. Kísérleti modell a Noonan-szindróma Ptpn11 bizonyítani ERK válaszul növekedési hormon - egy lehetséges oka az alacsony növekedés és egy ígéretes célpontja kezelésére. Növekedési dinamika jelentősen javult, ha az ERK1 / 2-gátlás.
Kezdés késleltetett pubertás betegeknél Noonan-szindróma, összehasonlítva a lakosság egészét; 35% -a fiúk jönnek pubertás 13,5 éves és 44% lány - 13 éves. Felnőttek kockázatának lehet kitéve osteopenia kapcsolatos hím hypo-estrogenizmom és kapott megnövekedett csontreszorpciót. A legtöbb csecsemő Noonan szindrómában nehezen étellel, ami oda vezethet, hogy növekedésben. Van egy rossz szopási anyja mellét, hosszúkás etetési időt vagy visszatérő hányás; mintegy 25% -a csecsemők át kell vezetni egy csövön belül az első két hét során, vagy hosszabb. Gastrooesophagealis reflux is gyakori. Ezek a tünetek megszűnnek gyermekekben a legsúlyosabb formája a 15. hónapban az élet. Dokumentált megsértése bél forgás, az ő éretlen mozgékonyságát és késleltethetik a bélrendszer mozgását.
80% a fiúk Noonan szindrómában egy egy- vagy kétoldalas cryptorchidism. Lehet, hogy egy zavar a férfi ivarmirigyek megsértése miatt a Sertoli-sejt funkció, és nem cryptorchismus. Nők termékenysége Noonan-szindróma nem törött. A betegek 10% -a Noonan szindrómában van vese rendellenességek. de többségük nem igényel kezelést.
Bár csecsemők Noonan szindrómában hajlamos több hematológiai rendellenességek, beleértve az ideiglenes monocitózis, thrombocytopenia és mieloproliferatív betegségeket, a leggyakoribb hematológiai rendellenességek vérzés miatt véralvadási problémákat.
A nyirok anomáliák általában limfoid perifériás ödéma, jelen körülbelül 20% az egyének. A perifériás limfoid ödéma előfordulhat csecsemőknél és tartják az első években az élet, de néha előfordul, serdülőkorban vagy a felnőttkor. Kevésbé gyakori a magzati hydrops; pulmonarye, hererák vagy bél lymphangiectasia; lipémiás folyadékgyülem a mellhártya és a peritoneális üregbe; hypoplasztikus nyirokerek lábak; rendellenes mellkasi nyirokerek; aplázia vagy hiánya a mellkasi cső; hypoplasias lágyéki és csípő nyirokerek; limfoid herezacskó ödéma vagy vulva.
Többszörös óriássejtes kapcsolatos léziók Noonan-szindróma, okozta mutációk a PTPN11 vagy SOS1. Villonodulyarny pigmentált synovitis - proliferatív ízületi lézió az ízületek, inak és zacskók - gyakran megfigyelték betegeknél Noonan-szindróma. Mintegy 30% -a gyermek van egy gerinc deformitás, és sebészet ajánlott a háromból két esetben. mellkas deformitás, és a széles körben elhelyezkedő mellbimbók (cubitus valgus és genu valgum) is leírtak.
Betegek Noonan-szindróma hajlamosak számos hematológiai neopláziák, különösen gyermekkorban, beleértve fiatalkori myelomonocytás leukémia, akut mielogén leukémia és a B-akut limfoblasztos limfocitás leukémia. Mieloproliferatív rendellenességek betegeknél Noonan-szindróma és fiatalkori myelomonocytás leukémia általában nem olyan kifejezett, mint a betegek fiatalkori myelomonocytás leukémia.
Embrionális rabdomioszarkóma (duodenum, húgyhólyag, húgyvezeték, a pályára, a hüvely és a hasüregben), jellemzően társuló SOS1-germenativnoy mutációt. Lehet, hogy más tumorok: granulyarnokletochnaya tumor, pilocytic asztrocitóma, a tumor Sertoli sejtek herében kriptorhicheskom, neuroblasztóma, más glia tumor (társított PTPN11-germinális mutáció). A patogén mutációk PTPN11 vezet ötszörösére növeli a rák kockázatát. Leírunk esetekben a rosszindulatú masztocitózis és rosszindulatú epitheloid angioszarkóma.
A betegek 95% -a, legalább egy tipikus szem-anomália: kancsalság, fénytörési hibák, amblyopia és nystagmus. Kétharmada betegek elváltozások elülső kamrából a szem például a hályogok, míg a betegek 20% - fundus változások, beleértve a drusen és a látóideg hipoplázia, mielin és az ideg coloboma.
A legtöbb jellegzetessége a Noonan-szindróma oka lehet elzáródás, vagy zavar a nyirokrendszer fejlesztés során, beleértve a nyak öv és flush trapézizom izmok, cryptorchidism. A széles körben elhelyezkedő mellbimbó, alacsony-set, valamint az utólagosan forgatjuk füle, hypertelorismussal és ptosis. Más funkciók Noonan-szindróma közé veleszületett szívbetegség, superior Tyúkmell gyengébb tölcsérmellkas, fejlődési késéssel, alacsony termet és nyirokrendszeri dysplasia. Arcvonások társított Noonan-szindróma, a változás a korral (1. táblázat, 2. ábra).
1. táblázat Jellemző tulajdonságok betegekben Noonan-szindróma életkor
Születés előtti jellemzői nem specifikus, de tartalmazzák mnogogidramnion, hydronephrosis, mellhártyaizzadmány, ödéma, szív hibák, megnagyobbodott nyaki nyirokcsomók zsákok, cisztás hygroma és fokozott átláthatóság az occipitalis régióban. A normális magzati kromoszóma Noonan-szindróma ödémával occipitalis diagnosztizált körülbelül 1-3% -ában az első harmadában és cisztás hygroma - 10% a gyümölcs a második trimeszterében.
2. ábra: Öt család generációk Noonan-szindróma okozta mutációk SOS1. Megkülönböztető jellemzői az arc puhább lesz a korral.
2. táblázat közötti korrelációk genotípus és fenotípus Noonan-szindróma *
Kezelés és differenciáldiagnosztikája
Ajánlások kezelésére Noonan-szindróma táblázatban ismertetjük 3. Bár a jellemző arcvonások és kapcsolatos egyéb komplikációkat Noonan szindróma-szerű rendellenességek, az azonos típusú Noonan-szindróma, a mutációk két más gének - SHOC2 és CBL - társított további funkciók nem figyelhető meg a Noonan-szindróma.
3. táblázat A kezelés ajánlások
Eltávolítása során a diagnózis
A teljes fizikai és neurológiai vizsgálat; Orvosi genetika konzultáció a diagnózis megerősítésére, esetleg molekuláris genetikai vizsgálatok és a genetikai tanácsadás
Éves teljes fizikai és neurológiai vizsgálat; ismételt genetikai vizsgálat negatív genotípus, vagy több tanulmány; genetikai tanácsadás a serdülők és fiatal felnőttek
Orhopeksiya évesen 1 év, a cryptorchidism; jelenlétében limfoid ödéma - kezelést egy speciális klinikára; ahol nőtt a koponyán belüli nyomás - MRI az agy és a nyaki gerincvelő; A feltételezett rohamok - eiektroenkefaiograrnot és a neurológussal
A multidiszciplináris értékelésén fejlesztés
Évenkénti szűrés éves gyermekek 5-18 év
Tesztelés neuropszichológusa ha szűrővizsgálatot kiderült anomáliák; a korai beavatkozás, ha a késedelem észlelése akár három évig; egyéni edzésterv korú gyermekek 5-18 éves fejlődési késések