A protonpumpa-gátlók, áttekintést csoportok gyógyszerek - a farmakokinetikai és farmakodinámiás magazin

A proton pumpa gátlók (szinonimái: protonpumpa-inhibitorok, protonpumpa-inhibitorok, protonpumpa-inhibitorok, protonpumpa-blokkolók, blokkolók a H + / K + -ATPáz, a hidrogén-szivattyú blokkolók, protonpumpa-inhibitorok, PPI, stb) - szekréciót gátló gyógyszerekkel szánt kezelésére savval kapcsolatos betegségek a gyomor-bél traktus által csökkenti a termelési sósav miatt blokkolja a parietális sejtekben a nyálkahártya a gyomor protonpumpa - H + / K + -ATPáz.

A modern anatómiai terápiás kémiai osztályozási rendszer gyógyszerek (ATC) protonpumpagátlók (PPI-k) tartalmazza az A szakasz 02B «fekélyellenes szerek és a kábítószer kezelésére gastrooesophagealis reflux” az A csoportban 02BC «protonpumpa inhibitorok”. Felsorolja a nevét a hét nemzetközi generikus protonpumpa-gátlók (az első hat rájuk való használatra jóváhagyott, az Egyesült Államok és Magyarország, a hetedik, deksrabeprazol jelenleg nem rendelkezik engedéllyel a):

A proton pumpa gátlók kombinációban különböző antibiotikumokat is helyezünk a csoport 02BD «kombinációi gyógyszerek felszámolására irányuló Helicobacter pylori».

A proton pumpa gátlók ismert jelenleg mint a leghatékonyabb gyógyszerek, amelyek elnyomják a sósav előállítására.

A proton pumpa inhibitorokat széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban a kezelés a savval kapcsolatos betegségek a gasztrointesztinális traktus (ideértve, ha szükséges, felszámolása Helicobacter pylori), mint például:

- gastrooesophagealis reflux betegség (GERD);

- a gyomorfekély és / vagy nyombélfekély;

- károsodása a gyomornyálkahártya által okozott nem-szteroid gyulladásgátló szerek;

- gyomor-bélrendszeri vérzés, különböző eredetű

- kvadro- vagy hármas terápia antibiotikumokkal.

A protonpumpa inhibitorok is látható, és megakadályozza a kapcsolatot a savas gyomortartalom a légúti általános érzéstelenítés során (Mendelson szindróma).

A proton pumpa gátlók formájában rendelkezésre álló ilyen készítmények például a „bevonattal ellátott tabletta” „kapszula” „kapszulák Bélben oldódó” (PPI - kivéve ezomeprazol - meglehetősen instabil, hogy savas tartalma a gyomorban), valamint a „liofilizátum oldatos infúzió „” por oldatos infúzióhoz”. A parenterális formák intravénás adagolásra, különösen kezelésére javallt olyan esetekben, amikor az orális beadás alkalmazott bonyolult.

Kémiailag minden PPI benzimidazol származékok, és van egy közös molekuláris mag.

Valójában, csak különböznek kémiai gyökök a piridin és benzimidazol gyűrű - okozó egyéni tulajdonságaikat kapcsolatos időtartama látens időszak időtartamát a felkészülési idő, különösen a pH-szelektív, más gyógyszerekkei való kölcsönhatások vett egyidejűleg, és hasonlók

Ezomeprazol, dekslansoprazol és deksarabeprazol optikai izomerjei omeprazol, lanzoprazol és a rabeprazol rendre. Az ilyen módosítások azok nagyobb biológiai aktivitást.

A hatásmechanizmus különböző inhibitorok protonpumpa ugyanaz, és azok eltérnek, főleg azok farmakokinetikai és farmakodinámiás.

Meg kell jegyezni, hogy bár az összes protonpumpa-inhibitorok, és ugyanaz a hatásmechanizmusa, biztosítva hasonlósága klinikai hatások azonban, mindegyikük adott farmakokinetikáját (lásd. Táblázat), amely meghatározza az egyes tulajdonságok, és szolgálhat bázisként a választás, ha kinevezése és magatartási terápia, bár, attól függően, hogy milyen típusú genetikailag meghatározott anyagcsere farmakokinetikáját a PPI-k, valamint azok koncentrációja a vérben jelentősen változhat a különböző betegek.

Táblázat. Farmakokinetikáját PPI

Például, a minimális gátló koncentráció a omeprazol 25-50 mg / l, a lanzoprazol - 0,78-6,25 mg / l, a pantoprazol - 128 mg / l.

Az eredmények összehasonlító vizsgálatokat kell figyelni arra a pontra, hogy az omeprazol, ezomeprazol farmakokinetikai paramétereket nőtt a kezelés első napjaiban, majd platója, míg a lanzoprazol, pantoprazol és rabeprazol nem változik, stabil maradt.

Figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy a fő meghatározó tényező a fejlődés üteme az IPP hatás biológiai hasznosíthatóságát. Például, azt találták, hogy a biológiai hozzáférhetőség jellemző legkisebb omeprazol (1. után fogadó ez 30-40%, és növeli a 60-65%, a 7. adag). Ezzel szemben, a lansoprazol biohasznosulását már kezdő adag 80-90%, - ami gyorsabb hatáskezdet e gyógyszer.

Így, amint azt sok kutató a korai szakaszában a kezelés, lanzoprazol van néhány előnye a gyorsaság a hatás kezdetének, amely potenciálisan növeli a páciens betartását kezelést.

Azonban meg kell jegyezni, hogy a ma használt a klinikai gyakorlatban különböző drogok PPI különböznek sebesség klinikai hatása hatása csak a kezelés első napjaiban, és egy 2-3 hetes kapni ezeket a különbségeket elvesznek.

Alapvető, hogy a gyakorlatban a pillanatban, például, és egy pillanatra, hogy savlekötők, a táplálék nem befolyásolja a farmakokinetikáját pantoprazol. Szukralfátos és táplálékfelvétel megváltoztathatja a felszívódását lanszoprazol. Az omeprazol farmakokinetikája lehet változtatni a táplálékfelvételt, de nem módosított folyékony antacidok. Ezért az omeprazol és lanzoprazol 30 perccel étkezés előtt, közben pantoprazol és rabeprazol - függetlenül attól, hogy az étkezés.

Megállapítást nyert, hogy az összes a PPI-k időtartamát antiszekréciós hatása nem korrelál a hatóanyag koncentrációja a vérplazmában, és a terület a koncentráció-koncentráció-idő görbe (AUC), tükrözve a hatóanyag mennyisége elérte a protonpumpa. Összehasonlító vizsgálatok kimutatták, hogy 1. után megkapta az összes PPI AUC volt a legmagasabb arány a pantoprazol. Az ezomeprazol ő volt, de fokozatosan növekszik, a 7. vétel valamivel jobb az AUC-pantoprazol. Az AUC omeprazol volt a legalacsonyabb az összes képest PPI.

Ezért - omeprazol kell használni 2-szer egy nap - és kábítószer a magasabb AUC (pantoprazol, ezomeprazol) elegendő a legtöbb beteg vesz egyszerre. Meg kell jegyezni, hogy néhány betegnél a fentebb is lehet alkalmazni, hogy a lanzoprazol és a rabeprazol.

Azonban meg kell jegyezni, hogy a klinikai jelentősége ezt a tényt főként érkezik fogadására különböző sokszorozód IPP és adagolási gyakoriságát a gyógyszer viszont kapcsolódik a probléma a beteg betartja a kezelésre.

De ugyanakkor, akkor is úgy kell venni, hogy jelentős különbségek vannak időtartama gátló hatása, mint a különböző protonpumpa-gátlók, vagy külön-külön 1-12 napig. Ezért a meghatározást az egyes fogadó aránya és a dózis minden beteg esetében egyedileg kell szabályozható vnutrizheludochnoyrN-mérő.

Egy fontos különbség a különböző készítmények PPI a pH-szelektív. Köztudott, hogy a szelektív felhalmozódása és gyors aktiválódását minden szexuális úton terjedő betegségek, amik csak savas környezetben. A átváltási árfolyamot a hatóanyag magasabb pH függ a p értéke Ka nitrogén piridin szerkezettel. Azt találtuk, hogy a p Ka pantoprazol 3,0 omeprazol, ezomeprazol és lanszoprazol - 4. rabeprazol - 4.9. Ez azt jelenti, hogy a pH-ja 1,0-2,0, a lumen a szekréciós tubulusok ahol minden PPI felhalmozódnak szelektíven, gyorsan átalakul szulfénamid és egyformán hatékony. Magasabb pH lassítja transzformációs PPI-k: aktiválása Pantoprazol sebessége csökken 2-szer, pH = 3,0 omeprazol, ezomeprazol és lanszoprazol - pH 4,0 rabeprazol - pH 4,9. Pantoprazol lényegében nem alakul át az aktív forma pH 4,0 omeprazol, ezomeprazol és lanszoprazol - 5,0 pH mellett a rabeprazol akkor is, ha aktiválás történik. Így, pantoprazol a leginkább pH-szelektív és rabeprazol - -szelektív legalább pH IPP.

Ezért arra a következtetésre jutottak, hogy ez a szelektív felhalmozódását a szekréciós canaliculusokban a parietális sejtek p Ka IPP optimálisan legyen 4,5 alatti.

Ez ellentétben pH-szelektív protonpumpa inhibitorok is tárgyalják, mint egy patogenetikai mechanizmus PPI lehetséges mellékhatások tartós használat után. Így, leírja a blokkolásának lehetőségét a vakuoláris H + -ATFazy neutrofilek, melyek fokozhatják a beteg, hogy fogékonyak. Különösen a kezelés során a protonpumpa gátlók leírt megnövekedett kockázata közösségben szerzett tüdőgyulladás, - azonban meg kell jegyezni, ezt a komplikációt valószínűleg köze a hosszú távú kezelés, de csak a kezdeti időszakban a fogadó PPI.

Meg kell figyelni, hogy az a tény, hogy a terápiás hatás a PPI-k nagyban függ a kiürülés sebességét gyógyszerek a szervezetből. Anyagcsere megengedett Magyarországon protonpumpa inhibitorok fordul elő elsősorban a májban a 9 részvételét CYP 2C, CYP 2C 19, CYP 2D 6 és a CYP 3A 4 - izoenzimek a citokróm P 450-gén polimorfizmusa a citokróm CYP 2C 19 egy meghatározó tényező a sebesség kezdete és időtartama elleni hatás protonpumpagátlók betegeknél jelentősen eltérő.

Azt találtuk, hogy a magyar populációban prevalenciája mutációk a gén CYP 2C 19 kódoló metabolizmus PPI (homozigóták, és nincs mutáció - gyors anyagcsere a PPI-k; heterozigóták, egy mutáció, két mutáció - a lassú anyagcsere), a kaukázusiak alkotják 50,6 %, 40,5% és 3,3%, a mongoloid faj - 34,0%, 47,6% és 18,4%, sorrendben. Tehát úgy tűnik, hogy a 8,3-20,5% a betegek ellenálló STI egyszer kapott dózist.

Kivétel ez alól a rabeprazol, amelyek metabolizmusa zajlik részvétele nélkül izozimek CYP 2C 19 és a CYP 3A 4 amely kapcsolatban, látszólag állandó biológiai hozzáférhetőséget az első használat után, és a legkisebb kölcsönhatások metabolizálódó gyógyszerek a citokróm P 450 és a legkisebb függés polimorfizmus a gén kódoló 2C izoforma 19, összehasonlítva más protonpumpa-gátlók. A rabeprazol kevesebb, mint más gyógyszerek anyagcseréjét befolyásolják (bontás) más gyógyszerek.

Az omeprazol clearance és ezomeprazol szignifikánsan alacsonyabb, mint más PPI, ami növeli a biológiai hozzáférhetőséget az omeprazol és esomeprazol sztereoizomerje.

Jelenségek, mint „ellenállás a protonpumpa-inhibitorok”, „éjszakai saváttörés”, stb Az esemény, néhány betegnél, nem csak okozta genetikai tényezők, hanem egyéb jellemzőit a feltétele a szervezetben.

Szólva kezelésére protonpumpa gátlók legyen, természetesen beszélve a biztonság problémája azok alkalmazását. Ez a probléma két aspektusa van: a biztonsági protonpumpa-gátlók, mint egy osztály, és a biztonsági az egyes gyógyszerek.

Mellékhatások a protonpumpa inhibitorok két csoportra oszthatók: a megfigyelt mellékhatások rövid ciklusú terápia, és eredő krónikus adagolása ezeket a gyógyszereket.

A biztonsági profil protonpumpa-gátlók rövid (legfeljebb 3 hónapig) terápia során nagyon magas. A legtöbb esetben, amikor a rövid kúrát merülnek mellékhatásokat a központi idegrendszerre, mint a fejfájás, fáradtság, szédülés, és a gyomor-bél traktus (hasmenés vagy székrekedés). Ritkán, vannak allergiás reakciók (bőrkiütés, hörgőgörcs jelenség). Amikor intravénás omeprazol ismertetett esetekben látásromlás és a hallás.

Azt találtuk, hogy a hosszú ideig (különösen néhány év) folyamatos alkalmazása protonpumpa-blokkolók, - például az omeprazol, lansoprazol és pantoprazol, - enterohromafinnyh sejt hiperplázia előfordul gasztrikus nyálkahártya vagy progressziójának jelenségek sorvadásos gyomorhurut. Azt is megjegyezték, hogy a kockázat a noduláris hiperplázia ECL-sejtek különösen magas az esetekben, amikor a szint a szérum gasztrin nagyobb, mint 500 pg / ml.

Ezek a változások általában kifejezve a hosszan tartó magas dózisú PPI (legalább 40 mg omeprazol, 80 mg pantoprazol, 60 mg lanzoprazol). Hosszan tartó használata nagy dózisban is csökkent szintje felszívódását B12-vitamin.

Méltányosság, meg kell jegyezni, hogy a gyakorlatban a szükségességét, hogy megkapja a hosszú távú fenntartása nagy dózisú protonpumpa gátlók általában csak a Zollinger-Ellison-szindróma, és a súlyos erozív és fekélyes nyelőcsőgyulladás. A következtetés az gyógyszerek bizottsága a gastroenterologiiFDA (Food and Drag Administration. USA), „... nincs jelentős kockázatának növekedése az atrophiás gastritis, intestinalis metaplasia és gyomoradenokarcinóma hosszantartó alkalmazása protonpumpa-gátlók.” Ezért nyugodtan mondhatjuk, hogy általában ezek a hatóanyagok jó biztonsági profilt.

Egy fontos biztonsági kérdés kezelés képes megváltoztatni a gyógyszer hatásait, ha együtt adják protonpumpa-gátlók. Azt találta, hogy a PPI pantoprazolt nagyon kicsi az affinitása az citokróm P 450, mert miután egy kezdeti metabolizmus ebben a rendszerben további biotranszformációt befolyásolja sulfatransferazy citoszolban. Ez magyarázza az alacsonyabb potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás a pantoprazol, mint a többi PPI. Ezért úgy gondoljuk, hogy a pantoprazol a legbiztonságosabban szükség esetén kap több készítmények egyidejű egyéb betegségek kezelésében.

Külön a ponton meg kell jegyezni, és a nemkívánatos hatásokat a kezelés leállításakor protonpumpa inhibitorokkal. Például számos vizsgálatok hangsúlyozták, hogy abbahagyása után rabeprazol elérhető szindróma „rebound” (Mégsem), azaz nincs hirtelen kompenzáló növekedése a gyomor savasságát - szekrécióját sósav kezelés után a PPI csökken lassan (5-7 napon belül). „Visszavonása szindróma”, hangsúlyosabb, amikor törléséről ezomeprazol, rendelt betegek egy adag 40 mg.

Figyelembe véve az összes fent említett jellemzőinek különböző protonpumpa-inhibitorok (különösen anyagcserével kapcsolatos genetika, okoz rezisztenciát, a lehetőségét, éjszaka „sav áttörés” et al.) Ebből arra lehet következtetni, hogy bármelyike ​​„legjobb” készítmény kezelésére A savval kapcsolatos betegségek ez nem létezik. Ezért, annak érdekében, hogy elkerüljék hibák kezelésére szexuális úton terjedő betegségek, kiválasztását és kijelölését egy proton pumpa gátló egyénileg kell beállítani, és az időben, figyelembe véve reakció a kezelésre, és ha szükséges, meg kell kísérnie egyes kiválasztási gyógyszerek és azok adagolási ellenőrzött órás pH-mérő (pH napi - m) vagy gasztroszkópia.

A háttérben a különböző hosszú távú kezelés protonpumpa inhibitorokkal okozhatnak szerzett (másodlagos) rezisztencia a különböző PPI-k. Az ilyen rezisztencia észrevehetővé válik, miután hosszú távú kezelés ugyanazon gyógyszer, ha annak hatékonysága a folyamatos használat egy vagy több évre jelentősen csökken, de a kezelt betegek át más PPI-k javítják azok állapotát.