Az apoptózis szabályozása
Az apoptózis egy genetikailag ellenőrzött sejtes halál. Jelenleg számos olyan gént azonosítottunk, amelyek kódolják az apoptózis szabályozásához szükséges anyagokat. Ezeknek a géneknek többsége az evolúció során megmaradt - a hernyóktól a rovarokig és az emlősökig. Néhányuk megtalálható a vírusok genomjában is. Így, az alapvető biokémiai folyamatok az apoptózis különböző kísérleti rendszerekben (elsősorban végzett tanulmányok kerek férgek és legyek) azonosak, így a kutatási eredmények közvetlenül át lehet állítani, hogy más rendszerek (például, emberi test).
Az apoptózis szabályozható:
külső tényezők. autonóm mechanizmusok.
A. A külső tényezők hatása.
Az apoptózis számos olyan külső tényező által szabályozható, amelyek DNS károsodáshoz vezetnek. Az apoptózis DNS-vel történő visszaélésszerű károsodása miatt a szervezet számára potenciálisan káros sejtek megszűnnek. Ebben a folyamatban a p53 tumorszuppresszor gén fontos szerepet játszik. Az apoptózis aktiválódását vírusfertőzések okozzák. a sejtnövekedés, a sejtkárosodás és a környező vagy bázikus szöveti anyaggal való érintkezés elvesztése. Az apoptózis a szervezet védelme a sérült sejtek tartósodása ellen, amelyek potenciálisan veszélyesek lehetnek a multicelluláris szervezet számára.
Ha a szövetet valamilyen mitogén stimulálja, sejtjei a megnövekedett mitotikus aktivitás állapotává válnak, amihez feltétlenül hozzá kell járulni az apoptózis aktiválásához. A leánysejtek sorsa, függetlenül attól, hogy túlélnek-e vagy apoptózissá válnak-e, attól függ, hogy milyen arányban vannak az aktivátorok és az apoptózis inhibitorai:
inhibitorok közé tartoznak a növekedési faktorok, a sejt mátrix, nemi szteroidok, néhány virális fehérjék; aktivátorok közé hiánya növekedési faktorok, kommunikáció elvesztését a mátrixhoz, glükokortikoidok, néhány vírus, szabad gyökök, ionizáló sugárzás.
Az aktivátorok hatása vagy az inhibitorok hiánya esetén endogén proteaszidon-nukleázok aktiválódnak. Ez a citoszkeleton megsemmisítéséhez, a DNS fragmentációhoz és a mitokondriális funkció megzavarásához vezet. A sejt összehúzódik, de membránja érintetlen marad, de károsodása a fagocitózis aktiválódásához vezet. Az elpusztult sejtek apró töredékekbe bomlanak, melyeket membrán veszi körül, amelyeket apoptotikus testként jelölnek. Az apoptotikus sejtekre gyulladásos reakció nem fordul elő.
B. Az apoptózis autonóm mechanizmusa.
A morfogenetikus apoptózis különböző rágcsálók elpusztításában vesz részt. Példák:
-sejtek megsemmisítése interdigital terekben; - a sejtek kópiája a felesleges epitélium elpusztítását eredményezi a palatinos folyamatok fúziója során a kemény palát kialakulásában. - a sejtek kagylója a neurális cső dorzális részében a befogás alatt, ami szükséges a hám egységének eléréséhez, a neurális cső két oldalához és a kapcsolódó mezodermhez.
A morfogenetikus apoptózis zavara ebben a három lokalizációban szindaktíva kialakulásához, a kemény báj és a spina bifida hasadásához vezet.
Gistogeneticheskaja apoptózis során megfigyelt differenciálódása a szövetek és szervek, ami megfigyelhető, például a hormon-függő differenciálódása a nemi szervek szöveti primordia. Így, hímek Sertoli sejtek a magzati herékben szintetizált hormon okozza regressziós Muller csatornák (amelyek a nők vannak kialakítva petevezeték, a méh és a felső hüvely) apoptózissal.
A filogenetikus apoptózis szerepet játszik az embrionális struktúrák eltávolításában, például a pronephrosokban.
Különböző állapotok esetén az apoptózis gyorsulása és lelassulása is megfigyelhető. Annak ellenére, hogy az apoptózis lehet aktiválni a különböző tényezők az adott típusú sejtek, de a végső közös útja az apoptózis szabályozza megalapozott gének ez gyakori, függetlenül az oka a aktiválását apoptózist.
Minden olyan tényező, amely növeli vagy csökkenti az apoptózist
- közvetlenül a sejt-halál mechanizmusán keresztül, - közvetve a transzkripció szabályozásával.
Egyes esetekben, a hatása ezeknek a tényezőknek az apoptózis kritikus (például a glükokortikoid-függő apoptotikus timociták), és a másik jelentése nincs különösebb jelentősége (például soktól, és a TNF-függő apoptózis). Számos anyag vesz részt a szabályozási folyamatban, a leginkább tanulmányozott anyagok a bcl-2 család anyagai
A Bcl-2gen-et először olyan gént írta le, amely a follicularis lymphoma sejtekben transzlokálódik, és gátolja az apoptózist. További vizsgálatokban kiderült, hogy a Bcl-2 multigen. amely még a körhúsokban is megtalálható. Néhány vírusban homológ géneket is találtak. Az ebbe az osztályba tartozó összes anyagot az apoptózis aktivátoraira és inhibitoraira osztják.
Kingibitoram közé tartoznak: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w, adenovírus E1B 19K, Epstein-Barr-vírus BHRF1.
Az aktivátorok közé tartozik a bax, a bak, az Nbk / Bik1, a Bad, a bcl-xS.
Ennek a családnak a tagjai egymással kölcsönösen hatnak egymásra. Az apoptózis szabályozásának egyik szintje a fehérje-fehérje kölcsönhatása. A bcl-2 család fehérjéi mind homo-, mind heterodimereket alkotnak. Például a bcl-2 inhibitorok bcl-2 aktivátorokkal dimereket képezhetnek. Így a sejtek életképessége függ az aktivátorok és az apoptózis inhibitorok arányától. Például a bcl-2 kölcsönhatásba lép a bax-val, az első sejt életképességének előfordulási gyakorisága nő, a második csökkenés felett. Ezenkívül a bcl-2 család fehérjéi kölcsönhatásba léphetnek olyan fehérjékkel, amelyek nem tartoznak ehhez a rendszerhez. Például a bcl-2 csatlakozhat az R-ras-hoz. amely aktiválja az apoptózist. Egy másik, a Bag-1 fehérje fokozza a bcl-2 gátló képességét az apoptózis gátlására.
Jelenleg úgy tekintik, hogy a gének. amelyek szerepet játszanak a tumor növekedésének és fejlődésének szabályozásában (onkogének és tumorszuppresszor gének) szabályozó szerepet töltenek be az apoptózis indukálásában. Ezek a következők:
bcl-2 onkogén, amely gátolja a hormonok és a citokinek által okozott apoptózist, ami a sejtek életképességének növekedéséhez vezet;
A protein bax (szintén a bcl-2 családból) bax-bax dimereket képez, amelyek fokozzák az apoptózis aktivátorok hatását. A bcl-2 és a bax arány határozza meg a sejtek érzékenységét az apoptotikus faktorokra, és egy "molekulakapcsoló", amely meghatározza, hogy szöveti növekedés vagy atrófia alakul-e ki.
c-myc onkogén, amelynek fehérjeterméke képes apoptózis vagy sejtnövekedés stimulálására (más túlélési jelek, például bcl-2 jelenlétében)
a p53 gén, amely normális esetben aktiválja az apoptózist, de mutációban vagy hiányában (bizonyos tumorokban kimutatva) növeli a sejtek túlélését. Megállapították, hogy a p53 apoptózisra van szükség, ha a sejtet ionizáló sugárzás károsítja, de nem szükséges a glükokortikoidok által okozott apoptózis és az öregedés során.