Az apoptózis szabályozása, az apoptózis autonóm mechanizmusa
Az apoptózis egy genetikailag ellenőrzött sejtes halál. Jelenleg számos olyan gént azonosítottunk, amelyek kódolják az apoptózis szabályozásához szükséges anyagokat. Ezeknek a géneknek a többsége az evolúció során megmaradt - a hernyóktól a rovarokig és az emlősökig. Néhányuk megtalálható a vírusok genomjában is. Így, az alapvető biokémiai folyamatok az apoptózis különböző kísérleti rendszerekben (kutatások folynak a kerek férgek és legyek) azonosak, így a kutatási eredmények közvetlenül át lehet állítani, hogy más rendszerek (például, emberi test).
Az apoptózis szabályozható:
A külső tényezők hatása
Az apoptózis számos olyan külső tényező által szabályozható, amelyek DNS károsodáshoz vezetnek. Az apoptózissal nem visszaható DNS-károsodás esetén a szervezet potenciálisan veszélyes sejtjeinek eltávolítása történik. Ebben a folyamatban a p53 tumorszuppresszor gén fontos szerepet játszik. Az apoptózis aktiválódását vírusfertőzések okozzák, a sejtnövekedés szabályozásának megzavarása, a sejt károsodása és a környező vagy az alapvető szöveti anyaggal való érintkezés elvesztése. Az apoptózis a szervezet védelme a sérült sejtek tartósodása ellen, amelyek potenciálisan veszélyesek lehetnek a multicelluláris szervezet számára.
Ha a szövetet valamilyen mitogén stimulálja, sejtjei a megnövekedett mitotikus aktivitás állapotává válnak, amihez feltétlenül hozzá kell járulni az apoptózis aktiválásához. A lány sejtek sorsa (függetlenül attól, hogy túlélnek-e vagy apoptózissá válnak-e) függ az aktivátorok és az apoptózis gátlóitól:
inhibitorok közé tartoznak a növekedési faktorok, a sejtmátrix, a nemi szteroidok, egyes virális fehérjék;
Az aktivátorok közé tartozik a növekedési faktorok hiánya, a mátrixgal való kapcsolódás elvesztése, glükokortikoidok, bizonyos vírusok, szabad gyökök, ionizáló sugárzás.
Az aktivátorok hatása vagy az inhibitorok hiánya esetén endogén proteázok és endonukleázok aktiválódnak. Ez a citoszkeleton megsemmisítéséhez, a DNS fragmentációhoz és a mitokondriális funkció megzavarásához vezet. A sejt összehúzódik, de a sejtmembrán érintetlen marad, azonban károsodása a fagocitózis aktiválódásához vezet. A halott sejtek kisméretűek, membránnal körülvettek, fragmentumok, amelyeket apoptotikus testként jelölnek. Az apoptotikus sejtekre gyulladásos reakció nem fordul elő.
A morfogenetikus apoptózis különböző rágcsálók elpusztításában vesz részt. Példák:
sejtek megsemmisítése interdigital terekben;
a sejtes halál a felesleges epitélium pusztulását eredményezi a palatin folyamatok fúziója során, amikor szilárd ég alakul ki.
sejt halálát a neurális cső dorzális részében a lezárás alatt, ami szükséges a hüvely két oldalának epitéliumának és a hozzájuk kapcsolódó mesoderm egységének eléréséhez.
Hisztogenetikai apoptózist figyeltek meg a szövetek és szervek differenciálódásában, amit például a nemi szervek hormonfüggő differenciálódása a szövetek alapanyagaitól megfigyel. Így, hímek Sertoli sejtek a magzati herékben szintetizált hormon okozza regressziós Muller csatornák (amelyek a nők vannak kialakítva petevezeték, a méh és a felső hüvely) apoptózissal.
A filogenetikus apoptózis szerepet játszik az embrionális struktúrák eltávolításában, például a pronephrosokban.
Különböző állapotok esetén az apoptózis gyorsulása és lelassulása is megfigyelhető. Annak ellenére, hogy az apoptózis aktiválhatja a különböző tényezők az adott típusú sejtek, de a végső közös útja az apoptózis szabályozza megalapozott gének közös, függetlenül attól, hogy az oka a aktiválását apoptózist.
Minden olyan tényező, amely növeli vagy csökkenti az apoptózist, közvetlenül befolyásolhatja a sejtpusztulás mechanizmusát vagy közvetett módon befolyásolhatja a transzkripció szabályozását.
Egyes esetekben, a hatása ezeknek a tényezőknek az apoptózis kritikus (például a glükokortikoid-függő apoptotikus timociták), és a másik jelentése nincs különösebb jelentősége (például Fas - és a TNF-függő apoptózis). Számos anyag vesz részt a szabályozási folyamatban. A legtöbbet tanulmányoztak a bcl-2 család anyagai.
A Bcl-2 gént először olyan gént írják le, amely a follicularis lymphoma sejtekben transzlokálódik, és gátolja az apoptózist. További tanulmányok során kiderült, hogy a Bcl-2 egy multigén, amely még a zsirádiumokban is megtalálható. Néhány vírusban homológ géneket is kimutattak. Az ebbe az osztályba tartozó összes anyagot az apoptózis aktivátoraira és inhibitoraira osztják.
Az inhibitorok közé tartoznak: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, adenovirális E1B 19K, Epstein-Barr vírus BHRF1.
Az aktivátorok közé tartozik a bax, a bak, az Nbk / Bik1, a Bad, a bcl-xS.
Ennek a családnak a tagjai egymással kölcsönösen hatnak egymásra. Az apoptózis szabályozásának egyik szintje a fehérje-fehérje kölcsönhatása. A bcl-2 család fehérjéi mind homo-, mind heterodimereket alkotnak. Például a bcl-2 inhibitorok bcl-2 aktivátorokkal dimereket képezhetnek. Így a sejtek életképessége függ az aktivátorok és az apoptózis inhibitorok arányától. Például a bcl-2 kölcsönhatásba lép a bax-val; az előbbi túlsúlyával a sejt életképessége emelkedik, a másodperc felett pedig csökken. Ezenkívül a bcl-2 család fehérjéi kölcsönhatásba léphetnek olyan fehérjékkel, amelyek nem tartoznak ehhez a rendszerhez. Például a bcl-2 kötődhet az R-ras-hoz, amely aktiválja az apoptózist. Egy másik, a Bag-1 fehérje fokozza a bcl-2 gátló képességét az apoptózis gátlására.
Jelenleg úgy ítélik meg, hogy a tumor növekedésének és fejlődésének szabályozásában szerepet játszó gének (onkogének és tumorszuppresszor gének) szerepet játszanak az apoptózis indukálásában. Ezek a következők:
bcl-2 onkogén, amely gátolja a hormonok és a citokinek által okozott apoptózist, ami a sejtek életképességének növekedéséhez vezet;
A bax fehérje (szintén a bcl-2 családból) bax-bax dimereket képez, amelyek fokozzák az apoptózis aktivátorok hatását. A bcl-2 és a bax arány határozza meg a sejtek érzékenységét az apoptotikus faktorokra, és egy "molekulakapcsoló", amely meghatározza, hogy szöveti növekedés vagy atrófia alakul-e ki.
c-myc onkogén, amelynek fehérjeterméke képes apoptózis vagy sejtnövekedés stimulálására (más túlélési jelek, például bcl-2 jelenlétében)
A p53 gén, amely normális esetben aktiválja az apoptózist, de ha mutáns vagy hiányzik (bizonyos daganatokban kimutatva) növeli a sejtek túlélését. Azt találtuk, hogy a p53 szükséges apoptózist károsodott sejteket ionizáló sugárzással, azonban az apoptózis által kiváltott glükokortikoidok és az öregedés, ez nem feltétlenül szükséges.