Az új prokinetika kilátásait a kettős hatásmechanizmussal kezeli
IV Maev, A. A. Samsonov, A.N. Odintsova, E.V. Belyavtseva, M.G. Zadorova
GOU VPO Orosz Állami Orvosi Egyetem Orvosi Egyetem, Moszkva A probléma kialakulásának gastrooesophagealis reflux betegség (GERD), és a taktika a kezelés, figyelembe véve a fő patogén mechanizmusokkal. Napjainkban a GERD kezelésének vezető iránya a savszuppresszív terápia, különösen protonpumpa-gátlók (PPI) alkalmazásával. Tekintettel azonban arra, hogy még a leghatékonyabb PPI nem befolyásolják a mögöttes oka a betegség - sérti a motoros funkció az emésztőrendszer kezelésében GERD betegek tovább demonstrálja a kábítószer-használat, amelynek prokinetikus hatással felső szakaszán a tápcsatornában. Előállítása egy új generációs prokinetikumok jelentése itoprid hidroklorid (Ganaton) - dopamin D2 receptor antagonista és a blokkoló acetilkolinészteráz. Jellemzők Gyógyszerhatástani és farmakokinetikai Ganaton lehetővé teszi annak alkalmazását betegek GERD folyamatos preventív kezelés kombinálva protonpumpa-inhibitorok, és a monoterápiában.
Kulcsszavak. gastro-oesophagealis reflux betegség, alsó nyelőcső sphincter, nyombél-gyomor-reflux, prokinetics, itopride hidroklorid, protonpumpa inhibitorok
A fejlődés számos közös gasztroenterológiai betegségek, különösen a gyomor-nyelőcső reflux betegség (GERD), fontos szerepet játszik rendellenességek a motoros funkció az emésztőrendszer. Az alapja a GERD sérti a motor-evakuálási funkció szervek esophagogastroduodenal zóna vezet rendszeres, hosszú dobni a nyelőcsőbe gyomor- és nyombél-tartalom, hogy agresszív károsító szer nagyobb nyelőcső nyálkahártyáját.
A GERD fejlődésének patogenetikai mechanizmusa
Úgy gondoljuk, hogy eredményeként fejlődik ki a GERD közötti egyensúlyhiányt agresszív hatása pelted alkatrészek és három-nyelőcső védelmi rendszer álló antireflux gáton, mechanizmusok tisztítással savval szembeni ellenállás és a szöveti [1-3]. Az injektált anyagok káros tulajdonságait meghatározó komponensek a sósav, pepszin, epesav (kötött és szabad) és hasnyálmirigy-enzimek. A nyelőcső károsodását a gyomor-tartalom pH-értéke határozza meg. Ha a pH semleges vagy lúgos, mint a betegek gastrectomia után vagy sorvadásos gyomorhurut, károsító ágensek közé tartoznak szabad epesók és a hasnyálmirigy-enzimek. Azonban, hidrogén ionok a fő reflyuktata károsító szer, és hogy képesek kifejteni károsító hatása függ az expozíciós idő, valamint a koncentráció, t. E. A pH a [2, 4].
Antireflux gát, amely az első szakaszban a háromfokozatú nyelőcső védelmet tartalmaznak alsó nyelőcső záróizom (LES), intraabdominális nyelőcső szegmens rekeszsérv lábak rekeszizom-nyelőcső ínszalag nyálkahártya aljzatba, és hegyesszöget His- [5]. Nagy jelentősége van a csökkenés bazális nyomás a LES [6]. NPS és a rekesz - fő szerkezet felelős létre egy nagynyomású (10 és 30 Hgmm ..) A gyomor-nyelőcső csomópont. Ez a zóna megakadályozza reflux, mert elválasztja két szomszédos alacsony nyomású zóna: a gyomor-üreg (5 mm Hg st.vyshe légköri nyomáson.), És a nyelőcső üregben (5 mm Hg az atmoszferikus nyomás alatt ..). Tonic által létrehozott nyomás körkörös simaizom NPS felerősödik, miközben csökkenti a nyílást lábak belégzés során, és kilégzés, és akkor, amikor a intragasztrikus nyomása növekszik, mint például tüsszögés, köhögés, a törzs [5]. Nyugalmi tónusos kontrakció NPC támogatja, kivéve a zsigeri tone izmai kolinerg neuronok serkentő. Rövid pihenés NPS nyeléskor kíséri perisztaltikus hullám, amely lezárja, és törli a nyelőcső lumen.
Amint az egészséges emberek, és a GERD megfigyelt a jelenség egy tranziens, tranziens relaxációs NAP [7, 8], amely által okozott leggyakrabban nyújtással a gyomorfal amikor eszik csökkentésére intragasztrikus nyomást szellőztető a gázbuborék gyomorban (böfögés levegő) . Így kivéve böfögés levegő (gyakran relaxáció során NPS) előfordulása reflux gyomortartalom annak a ténynek köszönhető, hogy a tranziens relaxációs PS tárolt a nagynyomású zónába is hosszú ideig (mintegy 20 másodperc), mint a relaxációs NPS kezdeményezett nyelési, de nincs a tisztítást perisztaltikus hullám a nyelőcső lumen [9]. Betegek GERD leírt megfigyelt jelenség gyakran, a hosszú [10], és az oka a tünetek fellépése (gyomorégés, böfögés, regurgitáció).
Általánosságban elmondható, hogy a GERD három fő helyzetet ír le a kóros reflux esetén: a NPS átmeneti relaxációjával, a NPS elégtelen működésével és a megnövekedett hasnyálmirigy-nyomás miatt.
A tanulmányban gyomor motoros aktivitás és a nyombélben 12 gastrostsintigrafii dinamikus módszer a 204 beteg a GERD szignifikáns túlsúlyát (68,6%) esetben csökkentik a gyomor kiürülést (ábra. 1). A Savary-Miller osztályozás szerinti III. Fokú GERD fokozatban az ilyen típusú dysmotorikát az esetek 100% -ában figyelték meg.
Ábra. 1. A kiürítés megsértésének felderítésének gyakorisága
a gyomor funkciói a GERD-ben szenvedő betegeknél
(dinamikus gasztroszcintigráfia adatai) (%)
Számítógép periféria electrogastrogram (PKEGEG) 76% az esetek által azonosított típusú változás funkcionális koordinációs zavar motilitás a gyomor és a nyombél 12. Továbbá, étkezés előtt 23,2% -ánál csökkenést mutatott az elektromos aktivitás a gyomor, amikor normális motorikus aktivitás mutatók duodenum 12 a későbbi normalizálódása gyomor motilitás étkezés után. A 45,8% -ánál éhgyomri detektált elektromos aktivitás növekedett 12-duodenum normalizálódott az motoros aktivitás stimuláció után az élelmiszer módosítatlan mutatók gyomor elektromos aktivitást, azaz. E. Tranziens hiperkinézia 12 nyombélfekély. A 31% -ában sikerült azonosítani csökkent teljesítmény elektromos aktivitását duodenum 12 éhgyomorra, amely normalizálódott étkezés után stimulációt, míg a módosítás hiányában az elektromos aktivitás a gyomor frekvenciák. Jellemző, mindhárom esetben, de egy különböző frekvenciájú, az NDK megfigyelhető volt, hogy jelentősen gyakrabban (93%) detektáltunk az betegek egy második kiviteli dismotoriki.
Általában, a detektálás gyakorisága minden betegnél Dgr GERD PKEGEG módszer 82,4%, növekvő egyenes arányban a betegség súlyosságát (ábra. 2). Ezek az adatok megerősítik, hogy a növekvő súlyosságával GERD növekszik, és több vegyes refluxál (gyomortartalom + tartalmát nyombélben 12). Egy ilyen minta nem lehet figyelmen kívül hagyni, azaz a. K. összekeverjük reflux sok esetben súlyos szövődményekhez vezethet a GERD, mint Barrett-nyelőcső (oesophagus tsilindrokletochnoy megjelenése laphám metaplázia kialakulásának kockázatát adenokarcinóma továbbiakban).
Ábra. 2. A GDR kimutatásának gyakorisága
a PKEGEG módszerével a GERD-ben szenvedő betegeknél
Ugyancsak fontos szerepet patogenézisében GERD játszik motilitászavar a nyelőcső, amely magában foglalja a változás erejét és időtartamát perisztaltikus összehúzódások, növekedése vagy csökkenése hangneme szfinkterek. A GERD patogenezisében fontos a nyelőcső perisztaltikus gyengülése, ami a kiürülés lassulását és a nyelőcső falának kontraktilitását csökkenti reflux alatt; nyomáscsökkentés; a túlzott relaxáció és az antireflux funkció [2] megszüntetése.
Fontos szerepet játszik a fellépő motoros rendellenességek a nyelőcső és a gyomor mögöttes a GERD kialakulásához elkülönített egyensúly a szimpatikus és paraszimpatikus részeinek az ideges szabályozása a gyomor-bél traktus (GIT), és ennek következtében az, hogy - a megsértése perisztaltikus aktivitást. Autonóm szabályozása a motor-kiürítési aktivitását szervek esophagogastroduodenal zóna végre a fő receptor (kolinerg, adrenerg, dopamin, szerotonin, motilinovyh, kolecisztokinin) és legfontosabb hírvivők, beleértve gasztrointesztinális hormonok stimulálják (acetilkolin, motilin, gasztrin, a szerotonin, az inzulin, a P-anyag) és a fékezés, lehangoló motoros aktivitás (dopamin, szekretin, kolecisztokinin, nitrogén-oxid, a glukagon, a szomatosztatin, enkefalinok, vazoaktív Intest peptid). Az egyik fontos hírvivők, amelyek gátló hatást fejtenek ki a gyomor simaizom elemek, dopamin szekretálódik az egyes szakaszok a gyomorfal és keresztül ható egy speciális, itt elrendezett dopamin receptorok. Egyensúlytalansági koordináló tevékenységek stimulátorok és gátlók az emésztő traktus motilitását, az megnyilvánul például, meghaladja a dopamin aktivitás, ami a gipomotornoy diszkinézia nyelőcső, gyomor, duodenum 12 amíg a megjelenése koordinálatlan összehúzódások antorduodenalnoy inkoordináció, funkcionális gasztro- és duodenostasis. Gyakran megfigyelhető párhuzamos csökkenése LES nyomás, dolgozzon ki egy patológiás nem értés cardia és gastrooesophagealis reflux betegség.
Néhány fontos a fejlesztés motoros zavarok, amelyek hátterében patogenézisében GERD, befolyása az mozgékonyságát egyes élelmiszer-összetevők (zsír, csokoládé, citrusfélék, paradicsom, kávé, alkohol, stb), valamint recepciós gyógyszerek (antikolinerg szerek, β-blokkolók, antagonisták kalcium és nitrát - nitrát donorok) és a dohányzás.
Szerves vezető okok a GERD kialakulásához közé visszafolyató hűtő alatt hiatus hernia társított az eltűnését a szög Hiss - fontos anatómiai elzáróelem cardia mechanizmus [2].
Az összes fenti azt jelzi, hogy az sérti a motoros aktivitás a felső gyomor-bél traktusban a patogenezisében GERD a meghatározó tényező, amely megteremti a lehetőséget az érintkezési agresszív gyomortartalom a nyelőcső nyálkahártyájának, előfordulása morfológiai változások és a klinikai tünetek a betegség.
A GERD-kezelés taktika
Azonban a mai napig, vezető irány GERD kezelésére a megszüntetése savasodás a nyelőcsőben blokkolásával a savtermelés a gyomor hajtjuk parietális mirigyek proton pumpa gátlók (PPI); kötési agresszív elemek a gyomortartalom; akadályozzák az utolsó kapcsolatot a nyelőcső nyálkahártyáját (alkalmazásával savkötők, alginát).
Meg kell mondani, hogy ez a megközelítés a GERD kezelésére diktált, egyrészt, az igazi sikereket megállítása nem csupán a klinikai, hanem a morfológiai megnyilvánulásait betegség, a szövődmények megelőzése, valamint a hosszú távú fenntartó kezelés kislotosupressivnoy - és stabilizálása állam normális ütemben a savasodás a nyelőcső. Másrészt, egészen a közelmúltig, az Arsenal, a terapeuta, gasztroenterológus nincs hatékony és biztonságos eszköz a korrekció a motoros rendellenességek GORB-betegek, ami lehetővé tenné, hogy végezzen elég hosszú motorvezérlés, mellékhatások okozása nélkül álló farmakológiai prokinetikus a piacon.
Ebben az összefüggésben a mai napig a GERD kezelésében a kábítószer hatékonyan elnyomó hatása a PPI, különösen az utolsó generáció (pantoprazol, rabeprazol). A betegség eróziós formáinál kötelező elemekké válnak.
Ugyanakkor nem szabad elfelejteni, hogy még a leghatékonyabb eddig PPI nem befolyásolja a mögöttes oka a betegség - károsodott funkciója a cardia a tolórúd mechanizmus, a motilitás a gyomor és a nyombél 12 és megszűnése után az időpontot a betegek többsége visszaesnek viszonylag gyorsan történik. Bizonyos esetekben, a PPI-k nem szüntetik meg bizonyos tünetek, leggyakrabban a nyelőcső és a gyomor motilitászavar, túlérzékenység a gyomor nyúlik. Ilyen esetekben, a betegek kezelésére GERD további használatát szemlélteti prokinetikumok.
A prosztatikus hatású szerek azon tulajdonságainak elemzésével, amelyek a felső gyomor-bél traktusban prokinetikus hatást fejtenek ki, külön-külön figyelembe kell venni a következő készítményeket:
- Bethanechol - kolinerg agonista, jelentősen növeli a bazális nyomás NPC növeli nyelőcső-összehúzódások, nyálelválasztást, csökkenti a hatását a gastrooesophagealis reflux betegség, de nem fokozza a késleltetett gyomor kiürülés [22]. Klinikai alkalmazása azonban ennek a gyógyszernek a súlyosan korlátozott, mivel a lényeges mellékhatások, elsősorban fokozott szekréció sósav dizuricheskih rendellenességek, spasztikus megjelenése hasi fájdalom, a fejlesztés a hörgőgörcs et al. [23].
- A metoklopramid (Cerucal) a dopamin receptorok nem szelektív blokkolója; A hatás helyszíne az agy kemooreceptor trigger régiója és a felső gasztrointesztinális traktus. A gyógyszer egy normalizáló hatást a helyváltoztató aktivitásra a gyomor és növeli antrális összehúzódások amplitúdója koordináták gasztroduodenális motilitást, gyorsítja a gyomor kiürülésének, ellazítja 12 duodenum, csökkenti a súlyosságát DGR. Azonban, áthatoló a vér-agy gáton, a gyógyszer gyakran okoz jelentős mellékhatásokat, például extrapiramidális reakciók, álmosság, levertség, és mások. Különösen hosszú használat.
- A domperidon (Motilium) - is a hatásmechanizmus egy antagonistája a perifériás és a központi dopamin receptorok. Hely - a kemoreceptor trigger zóna az agy és a felső tápcsatornában. A hatóanyag fokozza a gyomor motilitást, normalizálja kiürítése, növeli a perisztaltikus összehúzódásokat az antrum és a nyombél 12, kiküszöböli discoordination pilorobulbarnoy zóna csökkenti a tekercsek, valamint növeli a hang az alsó nyelőcső-záróizom. A gyógyszer kismértékben hatol át a vér-agy gáton, és gyakorlatilag nem okoz extrapiramidális rendellenességek, de a hosszú távú használatra vannak megfigyelt növekedés prolaktin szintet a vérplazmában és a kapcsolódó mellékhatásokat.
- Cisaprid (Coordinate) - szerotonin agonista, a prokinetikus csoport egyik leghatékonyabb készítménye. A hatásmechanizmus az acetilkolin felszabadulása a myoenterikus plexus felszabadulásától, a szerotonin receptorok aktiválásától. Ezenkívül a ciszaprid közvetlen kontraktilis hatást gyakorol a gasztrointesztinális traktus simaizmájára, és más prokinetikus szerekkel ellentétben serkenti a gyomor-bél traktus minden részének motilitását. Azonban súlyos mellékhatások - a Q-T intervallum meghosszabbítása és a kamrai ritmuszavarok előfordulása miatt - a ciszaprid alkalmazása súlyosan korlátozott.
- Makrolidek (az eritromicin és származékai) kölcsönhatásba motilin receptor által utánozva a működés során a fiziológiai szabályozója gasztroduodenális vándorló mozgási komplex. Eritromicin okozhat erős perisztaltikus összehúzódások hasonlóak a vándorló mozgási komplex, gyorsuló gyomor kiürülését szilárd élelmiszer és egy folyékony, hanem egy széles körű alkalmazása a betegek kezelésére GERD eritromicin nem található, mert annak hatása a motilitás a nyelőcső gyakorlatilag hiányzik. Ezen túlmenően, azt találtuk, jelentős csökkenését hatékonyságának eritromicin a háttérben gyomor erőtlenség hosszas alkalmazása, hogy akadályokat hoz létre a használatát ez a drog GERD [24].
A tapasztalat az ezek használatát prokinetikus a GERD, különösen gyógyszerek, mint a metoklopramid, domperidon ciszaprid, mind hazánkban, mind külföldön elég nagy, azonban, mivel a széles mellékhatások a gyógyszerek az előző generációk, valamint a rövid időtartamú tetteik hasznosságát az utóbbiakat gyakran megkérdőjelezték [25, 26].
Ganaton a GERD kezelésében
Nyílt klinikai vizsgálatok itoprid hidroklorid az Egyesült Államok, Japán, Németország, India és más országok mutattak nagy klinikai gyógyszer hatásosságát betegeknél funkcionális emésztési zavar, krónikus gyomorhurut, diabetikus gastroparesis és a GERD. A készítményt kitűnnek a jó tolerálhatóságát és nincs jelentős mellékhatás. A betegek funkcionális diszpepszia és diabetikus gasztroparézis itoprid hatékonyan serkenti a kontraktilitás a gyomor, ez gyorsítja az ürítés kiküszöböli antroduodenalnuyu discoordination [27-29].
Így új lehetőségek teljes kóroki terápia GERD, beleértve a korrekció a motoros rendellenességek, a nyelőcső, a gyomor és a nyombél 12, helyreállítása a szokásos myoelektromos aktivitás és a kölcsönös koordináció az Advent a hazai piac hatékony és biztonságos prokinetikus itoprid hidroklorid (Ganaton).
A Ganaton alkalmazása GERD-ben szenvedő betegeknél mind a monoterápiában, mind a betegség enyhe formáiban és az IPP-kezeléssel kombinálva lehetséges.
Nyilvánvalóan, figyelembe véve a Ganaton gyógyszer farmakodinámiájának és farmakokinetikájának sajátosságait, a GERD-ben szenvedő betegeknél hosszan tartó relapszusellenes terápia és PPI és monoterápia kombinációban is alkalmazható. Ebben az esetben nem zárható ki mindkét komponens standard dózisának korrekciója a csökkenés irányában.