Journal of citokinek és gyulladások, onkológiai megbetegedések patogenezise, immun és biokémiai
VG Antonov, V.K. Kozlov
Kulcsszavak: rosszindulatú daganat, tumor progresszió, immunfigyelés, metabolikus immundepresszió, tumorsejtek faktorai.
Jelenleg a fogalmak a rák patogenézisében alapján posztulátumai a klónszelekció elmélet F. Burnet invazív rákok és immunfelügyelet kapcsolatban a daganat, ment számos jelentős változás. Felismerték, hogy a tumor regresszió nem volt eredménye az immunválasz a tumor. A kapcsolat a fejlődő tumor és az immunrendszer is eltérően kell vizsgálni. Úgy tartják, hogy bizonyos körülmények között az immunrendszer nem csak nem utasítja el a daganat, de részt vesz a fejlődését. [50]
A modern elképzelések szerint a rosszindulatú daganatok a patológia egyik formája, amelyet a sejtek proliferációját és differenciálódását szabályozó mechanizmusok alapvető torzulása kísér. A meghatározó jellemzője a rák tartsa az irányt és szintjét differenciálódásának progenitor sejtek (klonogén) általánosabb biológiai jelenség, és nem annak a következménye immunhiányos [3, 5]. A legszembetűnőbb mutatja ezt a minőség egy tumor-sejt-klón repertoárja a tumorasszociált antigének, amelyek többsége differenciálódási antigének megfelelő normál szövetekhez [5, 27]. A repertoár antigének a rosszindulatú sejtek (kivéve neoantigenov szomatikus mutációk és melanoma sejt-specifikus antigének) tükrözi mind „befagyasztja” lépésben megkülönböztetni a normális sejteket. Számos szempontból az immunrendszer ineffektivitása a daganattal kapcsolatban a rosszindulatú daganat antigén expressziójának is társul.
Mindazonáltal az onkológiai betegek az immunrendszer sejtrészének diszfunkciói: 1) a dendritikus sejtek antigén-megjelenítő funkciójának és a T-limfociták effektor funkciójának megsértése; 2) az interleukin 2 receptor a- és b-alegységeinek proliferatív indexének és expressziójának csökkenése, valamint az mRNS granzyme B; 3) a "pro-tumor", "daganatellenes" és "szabályozó" citokinek egyensúlyának megsértése [10, 23, 30]. Ezek a diszfunkciók leginkább a tumor-infiltráló sejtekre jellemzőek. Az immunitás humorális kapcsolatának aktivitása normális és elég hosszú ideig egyáltalán nem függ a tumor progressziójának mértékétől [37, 50]. Ezenkívül az immunitás humorális összetevőjének normális aktivitása hozzájárul a rosszindulatú daganatok progressziójához. A daganatellenes antitestek nemcsak védő tulajdonságokkal rendelkeznek, hanem a sejtes immunitás effektorok hatásából származó szűrősejtek is [50].
A daganatos immunválasz lehetetlenségének legfontosabb okai az immunológiai tolerancia jelenléte; védő tumorantigének hiánya; tumor indukálta perifériás T-limfocita szelekciót és immuncompetens sejtek diszfunkcióját a tumor helyén; a citokinek kiegyensúlyozatlansága, amelyet tumor-infiltráló limfociták termelnek [23, 30, 31].
Kromoszóma rendellenességek, amelyek tükrözik genetikai instabilitásukat és a szubklónok kiválasztására szolgáló mechanizmusokat, szintén jellemzőek a tumorsejtek számára. Ugyanakkor nő a kvantitatív és kvalitatív eltolódás a sejtek és a szervezet egészének anyagcseréjében, ami szintén hozzájárul az alkllonok kiválasztásához és az immunrendszer működésének elmélyüléséhez. Az invazivitással és metasztázisokkal kombinálva ez a betegség végleges képét képezi.
Apropó immunszuppresszió velejárója minden rák, meg kell jegyezni, hogy a betegség súlyosságától és mechanizmusok kialakítása az egyes szakaszában a rosszindulatú sejtek burjánzó daganatos klón és a szülő egy nagy tumor tömegének hogy áttétet más szervek és szövetek különböző. A kezdeti szakaszban a legfontosabb az MHC antigének megsértése I és II osztály és ko-stimulátor molekulák dendritikus sejtek és az antigén-receptor kudarca T-helper sejtek. A későbbi szakaszokban a tumor progressziójának jellemzője a csökkent értékek mennyiségi és minőségi mutatók a celluláris immunitás, beleértve a T-limfociták, NK-sejtek, citotoxikus monocita / makrofág és a LAK-sejtek [23, 30, 33].
Az onkológiai megbetegedések sokféleségének ellenére az immunrendszer celluláris komponensének szerkezetében és funkcionális aktivitásában bekövetkező változások felhalmozódásának dinamikája viszonylag egységes. Ez a körülmény a patogenetikai mechanizmusok és az általános immundepresszió kialakulásának alapjául szolgáló biokémiai folyamatok hasonlóságát jelzi. A tumor immunszuppresszív hatása abból adódik, hogy képes immunocompetens sejtek gátlására a szövet szintjén, egyetlen malignus sejtet sejtek kolóniájává alakítva; szisztémás immunszuppressziót okoz a szuppresszor tényezők szekrécióján keresztül; általános szabályozási és anyagcsere-folyamatok zavara okozta immunimmunizációs mechanizmusok kiváltására. Az immundepresszió utolsó változata metabolikus immundepressziónak nevezhető. Ezek az immunszuppresszív hatások negatív hatással vannak a komplex kezelés ilyen összetevőinek immunrendszerére, mint cytoreduktív beavatkozások, sugárzás és kemoterápia.
Így a teljes immunszuppresszió a rákos multifaktoriális eredetű, és általában együtt a képességét, a tumor-sejt-klón aktívan ellenállnak őket célzó hatásait az immunrendszer effektorok [23, 31, 37]. Ez a funkció a tumorsejtek úgy definiáljuk, mint az immuntolerancia, immun- vagy rezisztens. A tanulmány a biokémia, immunológia, molekuláris biológia és genetika a rosszindulatú daganatok, valamint a megvalósításához az orvostudomány egyéb területein tették, hogy megtudja, a lényege néhány molekuláris mechanizmusok, amelyek mind immunszuppresszió és a tolerancia rosszindulatú sejtek az immunrendszer.
1. A metabolikus immundepresszió biokémiai szempontjai
A "metabolikus immunszuppresszió" kifejezés egy metabolikus rendellenesség által okozott onkológiai patológiában lévő betegek immunrendszerének negatív változásainak komplexét határozza meg [15, 41]. Fejlődésében a legfontosabb patogenetikai tényezők a következők: 1) proinflammatorikus citokinek (túlnyomórészt IL-1 és TNFa); 2) glükokortikoidok; 3) a szénhidrát és lipid anyagcsere - glükóz és nem észterezett zsírsavak (NEFL) metabolitjai. A tumor progressziójának korai szakaszában, amikor az MHC-1 molekulák a tumorsejtek felületén expresszálódnak, a CD8 + citotoxikus limfociták alapvető védő szerepe nyilvánvaló. Már ebben a fázisban a fejlődés a metabolit koncentrációk a tumor képes negatív hatással a működésére az immunrendszer, amely mellé elnyomása aktivitása a Th1 és Th2-megőrzése aktivitását limfociták. A szöveti makrofágok rosszindulatú sejtekre jellemző reakciója az IL-1 és TNFa aktiválása és szekréciója [10, 28, 49].
Az IL-1 a legszélesebb spektrumú biológiai aktivitással rendelkeznek, összehasonlítva más citokinekkel. Különösen, az IL-1 képes átjutni a vér-agy gáton, és behatol az agyba, stimuláló a paraventrikuláris magjában a hipotalamusz szekrécióját kortikotropin releasing hormon (CRH), ami viszont növeli a termelés a hypophysis (ACTH), kezdeményező felszabadulását mellékvese glükokortikoidok [ 6, 14]. Amikor telepítése az akut fázisban vezet hatásának növeléséhez stresszorok minden rendszer, és egy erős gátló hatást gyakorol az expressziós interleukin gének, amely gátolja az aktiválási az immunrendszer. Negatív hatásai a glukokortikoidok feleslege az immunrendszer egy számának csökkenése a keringő T- és B-limfociták, monociták, eozinofilek és bazofilek, amelyek lerakódnak a limfoid szövetben [11]. Különösen jelentős hatás a glükokortikoidok a makrofágokon, amely korlátozza azt a képességét, hogy a fagocitózist, és megöli, rosszindulatúvá transzformált sejtekre [11].
A fokozott glükokortikoid termelést a szénhidrát homeosztázisra gyakorolt hipoglikémiás nyomás fokozza [15]. Malignus patológiában a normális sejtek fokozott igényt mutatnak a glükózra nézve. Ez jár a csökkent képessége az eritrociták szállítani az élettanilag optimális mennyiségű oxigén miatt szorpciós és a támadás a tumor antigének a eritrocitákban citotoxikus sejtek [12]. A vörösvérsejtek számának csökkentése szintén a humorális faktorok által kiváltott tumorsejtek vörösvérsejtjeinek depresszív hatásának tulajdonítható. Mivel tumor progressziójának gátlása vörösvérsejtek csíra csökkentésével összekapcsolva a vas mennyiségét vörösvérsejtek által okozott kialakulását vashiány hatása alatt a pro-gyulladásos citokin; a vas belső, nagy affinitású hordozóinak jelenléte a tumorsejtekben; a rosszindulatú sejtek által kiváltott eritropoézist gátló tényezők [12, 35]. E hatások végeredménye a szövethez szállított oxigén mennyiségének csökkenése. A hypoxia kialakulása a normál sejtek glükózfogyasztásának növekedéséhez vezet. A szabályozó rendszerek hipoxiás reakciója a katekolaminok és glükokortikoidok termelésének növekedése. Ezeknek a hormonoknak az anyagcserére gyakorolt kombinált szabályozó hatása elősegíti az NEFLC és a glükóz vér tartalmának növekedését, ami rontja közlekedési és reológiai tulajdonságait [26]. Ehhez hozzá kell adni a zsírsavak szétkapcsolódását az oxidatív foszforilációhoz, ami az ATP termelés szintjének csökkenéséhez vezet a normál sejtek mitokondriumában [26, 38].
A progresszió a rák vezethető korai és tartós növekedése a TNFa koncentrációt, amely el van látva legalább két adalék mechanizmusok. Először is, amikor a tumor progresszióját történik sejtek szelekcióját, amelyek rezisztensek a citotoxikus hatásait a TNFa. Másodszor, a tumorsejtekben expresszált antigének a TNFa fokozott termelését indukálják. Szabályozási hatások kapcsolódnak TNFa sejtek gyakorlatilag minden szövetben (receptorok erre citokin nemcsak észlelhető eritrocita membrán) [9, 47]. A TNFa testre gyakorolt hatása szisztémás. TNFa szintézisét indukálja az akut fázis fehérjék, aktiválja a watchdog polysystem plazma elnyomja részlege hematopoietikus őssejtek, ami a kialakuló anaemia, lymphopenia, és képződése jelentős egyensúlytalanságok szubpopuláció immunsejtek [12, 47]. A szisztémás expozíció test TNFa együtt az IL-1 és IL-6 kíséri a fejlesztés a prodromális szindróma nyilvánul csökkentett étvágyat, levertség, láz, fokozott fájdalomérzés [53, 54]. TNFa aktivitását kezdeményez a belső elválasztású mirigyek, amelyek növekedéséhez vezet a ACTH és a gonadotropin szintek és más humorális faktorok csökkentésével a funkcionális aktivitását immunsejtek [43]. Magasabb koncentrációban TNFa tüneteit okozza a szeptikus sokk, valamint a növekvő cachexia, amely különösen hangsúlyos a későbbi szakaszaiban a tumor növekedését. A TNFa metabolikus immunhiányt indukál, serkenti a lipolízist.
A tumor progressziója során a szervezet egyre inkább egy reakció univerzális változatát alkalmazza - egy gyulladásos típusú válasz a tumorra. A stratégia változása drámai módon kiterjeszti az effektorsejtek tartományát. Ezek aktiválódását kíséri megnövekedett szintű proinflammatorikus citokinek a vérben, ami tovább növeli a termelés a glükokortikoidok és újraelosztása vashiány.
Így megnövekedett glükokortikoidok kíséri a rák, egy adalék eredménye effektorait az immunrendszer és az anyagcsere stimuláció. Hipoglikémiás nyomás jelentkezne a korai időszakban a rák következtében a reakció az immunkompetens sejtek rosszindulatúvá transzformált sejtek, például a tumor progresszióját szerkezet egy ördögi kör, amelyben a glükokortikoidok egyre növekvő koncentrációban vált vezető patogenetikai linket metabolikus immunszuppresszió. Az előrehaladott esetekben, amikor a tumor tömege elér egy kritikus értéket, rosszindulatúvá transzformált sejtek hajtjuk erős „szivárgás” glükóz, és ezáltal előre meghatározása kifejezett hipoglikémás nyomás és ezt követő stimulálására termelésének glükokortikoidok és katecholaminok, további hatását potencírozza az effektorok az immunrendszer gyártja ezeket bioregulators.