Molekulák MHC - peptid prezentációs rendszer a szerzett immunválasz
A molekulák MHC - peptid prezentációs rendszer a szerzett immunválasz
Mivel MHC molekulák alapvető szerepet játszanak a antigének felismerésére a T-sejtek, és a kapcsolódó számos autoimmun betegség kezelése, szükséges, hogy egy rövid áttekintést a szerkezete és funkciója ezen molekulák.
MHC-molekulák fedezték mint géntermékek okozó átültetett szervek kilökődésének. Ezek a molekulák nevüket, amint világossá vált, hogy ők felelősek a szövetek közötti kompatibilitást egyének. A fiziológiai funkciója az MHC molekulák van a bemutató peptidfragmentumainak fehérjék antigén felismerése-specifikus T-sejtek.
Emberben a géneket. kódoló fő hisztokompatibilitási molekulák csoportját képezik, amely foglal egy kis területet a 6. kromoszómán, az úgynevezett fő hisztokompatibilitási komplex. Az antigének ezen gének által kódolt alkotják a komplex a humán leukocita antigének (HLA), így nevezték, mert az első alkalommal ezen antigének detektáltunk a fehérvérsejtek specifikus antiszérumokkal.
HLA komplex vysokopolimorfen, azaz A lakosság, sok allélja az egyes MHC gének és az egyes örökli egy sor allélek, melyek eltérnek a legtöbb allélek más személyek. Ahogy az látható, ez a helyzet komoly akadályát jelenti a szervátültetés.
Attól függően, hogy a szerkezet, a funkció és a celluláris eloszlását az MHC géntermékek két csoportra oszthatók.
a) A molekulák MHC I. osztályú expresszáló összes magvas sejt és a trombociták. Általuk kódolt három szorosan kapcsolt lókusz - HLA-A, HLA-B és HLA-C. Minden MHC I osztályú molekula egy heterodimer, amely egy-polimorf lánc (nehéz lánc, 44 kD), nem-kovalens kötésben egy peptid nem polimorf kisebb (12 kDa) - B2-mikroglobulin, amely által kódolt MHC. A extracelluláris régiója egy-lánc van osztva három domén - A1, A2 és A3.
a kristály szerkezete az MHC I. osztályú molekulák A tanulmány kimutatta, hogy az A1 és A2 domének üreget képeznek, ahol a peptid kötődik. Polimorf maradékok oldalán találhatók, és a peptid-kötő üreg; különböző helyük megmagyarázza, hogy miért különböző osztályú allélek kötődnek különböző peptid.
I. osztályú MHC-molekulák olyan peptidek bemutatásában generált a fehérjék, például a virális antigének, amelyek lokalizált a citoplazmában, és általában a sejten belül termelt. Társítása MHC I. osztályú peptidek által felismert limfociták CD8 +. A citoplazmatikus fehérje hasítása a proteaszómák és peptidek szállítják az endoplazmatikus retikulumba, ahol kötődnek újonnan szintetizált MHC molekulák I. osztályú
Társul az MHC molekulák peptidek is kötődnek, a b2-mikroglobulin alkotnak stabil trimer, amely szállítják a sejt felszínén. Nem polimorf a3 domén az I. osztályú MHC-molekulák egy része, amely kötődik a molekula CD8, ezért, komplexei peptid-MHC-I által felismert T-sejtek CD8 +, amelyek működnek a citotoxikus T-limfociták. Ez az együttműködés elismeri a TCR peptid-MHC és CD8-molekula, jár, mint egy ko-receptor, hogy kötődik a nehéz lánc I. osztályú
Mivel a citotoxikus T-CD8 + limfociták felismerik létrehozott peptideket, a mikroorganizmusoktól kezdve a citoplazmában (általában vírusok) vagy tumorok, és a sejtek elpusztítására, amelyben ezek a fertőző kórokozók vagy tumorsejtek. Mivel CD8 + T-sejtek felismerik peptidek csak akkor, ha a bemutató egy komplex saját MHC I osztály, akkor azt mondjuk, hogy a T-sejtek CD8 + korlátozza az MHC I.
Mint az egyik fontos funkciója a citotoxikus T-limfociták CD8 + rejlik olyan vírusok kizárására, amelyek képesek megfertőzni minden sejtmaggal rendelkező sejtek, fontos, hogy ezek a sejtek expresszálnak HLA I. osztályú molekulák, ezért azok a felügyelete alatt a CD8 + T-sejtek.
(A) hely a komplex gének HLA (a helyzet, méret és a távolság a gének között vannak megadva tetszőleges skála).
Kódoló gének különböző fehérjéket, amelyek részt vesznek az antigén feldolgozás (transzporterek társított antigénnel jelfeldolgozó egységek proteaszóma és a HLA-DM), vannak elrendezve (az ábrán nem látható) a Class II.
(B) sematikus ábrázolása a molekuláris és kristályszerkezete HLA I. és II.
LT - lipoprotein; MHC - major hisztokompatibilitási komplex; TNF - a tumor nekrózis faktor.
b) az MHC II. Ezek a molekulák vannak kódolva a régió úgynevezett HLA-D, amely három alrégiók - HLA-DP, HLA-DQ és HLA-DR. Minden MHC-II molekulát egy heterodimer, amely két kovalens kötéssel kapcsolt láncokat, a és b, amelyek polimorf. A extracelluláris része mindkét lánc tartalmazza két dómén: egy (A1, A2) és B (B1, B2). A tanulmány a kristályszerkezet MHC-II molekulákkal kimutatta, hogy azok, mint az I. osztályba tartozó MHC molekulák peptid kötőüregre nyitott kifelé és kialakítva a1 - b1-és tartományok. Ebben a molekula megtalálható a legkifejezettebb különbség a többség a allélek II osztályú.
Mivel az MHC-molekulák I. osztályú molekulák polimorfizmus az MHC-II által okozott különbségeket a kötődését antigén peptidek.
MHC-II molekulák általában jelen antigének mikrobák, amelyek extracellulárisan helyezkedik, és az oldható fehérjék internalizált sejtek által vezikulumokban. Az abszorbeált fehérjéket proteolízis-litikusan lehasad endoszómák, illetve lizoszómák, és a kapott peptidek kötődnek vezikulumok heterodimer osztály II; képződött stabil peptid-MHC komplexek szállítják a sejt felszínén.
b2-Class II doménnek van egy kötőhelyet a molekula CD4, ezért a peptid-MHC-II felismernek a CD4 + T-sejtek, funkcionáló a helper sejtek. Ebben a kölcsönhatás, a molekula működik CD4 koreceptort. Mivel a CD4 + T-sejtek felismerik antigéneket csak a keretében a saját MHC II, a call-korlátozott MHC-II által. Ellentétben MHC I. osztályú molekulák, MHC-II molekulákkal vannak kifejezve elsősorban antigént bemutató sejtek felszívódnak, és segít, hogy válaszoljon a T-sejtek (makrofágok, B-limfociták és dendritikus sejtek).
c) az MHC lókusz. MHC lókusz kódoló géneket tartalmaz néhány, a komponensek a komplement rendszer és a citokinek - TNF és limfotoxin, valamint néhány fehérjék nem játszanak nyilvánvaló szerepet az immunrendszer. MHC-II osztályú lókusz kódoló géneket tartalmaz számos fehérje, amelyek részt vesznek a feldolgozása és bemutatása a antigének, különösen a komponensek a proteaszóma, egy peptid transzporter molekulák és hasonló class II, úgynevezett DM, amelyek hozzájárulnak a peptidek kötődése MHC II.
A kombinációs HLA minden egyes HLA haplotípus. Minden egyén örökli egy készlet HLA-gének mindkét szülőtől, így általában kifejezi két különböző molekula valamennyi lókusz. Mivel a polimorfizmus HLA-lókusz az ottani lakosság gyakorlatilag végtelen számú kombinációja molekulák, és az egyes kifejezi a sejtfelszíni MHC-profil, azzal jellemezve haplotípusok a legtöbb más magánszemélyek.
Feltételezzük, hogy a polimorfizmus lehetőséget ad arra bemutató ilyen típusú egyéni mikrobiális peptid, és ezáltal védelmet nyújtanak bármilyen fertőzés. Azonban polimorfizmus olyan helyzetet teremt, ahol gyakorlatilag lehetetlen találni magánszemélyek (kivéve az egypetéjű ikrek), kifejezve ugyanazt MHC molekulák, így a test ezen egyének felismerik másik transzplantáció, mint egy idegen tárgy, ami elkerülhetetlenül megtámadta a befogadó szervezet immunrendszere.
MHC-molekulák fontos szerepet játszanak az immunválasz szabályozásában a T-sejtek, amely végzik több szempontból is. Először is, mivel a különböző antigén peptidek kötődnek a különböző MHC-molekulák, egy egyén immunválaszát egy fehérje antigén csak akkor fordul elő, ha öröklött gén (vagy gének) kódoló azokat MHC-molekulák, amelyek képesek kötődni a peptidek az antigén és továbbítják őket a T -sejt. Következményei öröklődését MHC gének (azaz, Class II) természetétől függ az antigén MHC II osztályú.
Például, ha az antigén egy peptid pollen, az egyes, a kifejezés a II osztályú MHC-molekulák képesek kötődni, hogy genetikailag hajlamos allergiás reakciók pollen. Ezzel szemben, a genetikai képesek kötődni bakteriális peptid meghatározhatják a fertőzés elleni rezisztencia miatt a védő ellenanyagok termelését. Másodszor, ennek eredményeként a szegregáció a citoplazmatikus és internalizált antigének MHC-molekulák lehetővé teszik a indukciója megfelelő immunválasz különféle mikrobák: a citotoxikus T-limfociták a citoplazma mikrobák, és ellenanyagok és a makrofágok (aktiválására mind szükség van a segítő T-sejtek) - a mikrobák, amelyek székhelye extracelluláris.
(A) Abban az esetben, bemutatása I. osztályú MHC létrehozott peptideket, a fehérjék a citoszolban szállítják az endoplazmatikus retikulum (ER), amelyek kötődnek MHC I. osztályú
Komplexei peptid-MHC-I szállítják a sejtfelszíni elismerésére és bemutatták citotoxikus T-limfociták CD8 +.
(B) Abban az esetben, bemutatása az MHC-II proteinek esnek endocitotikus vezikulumokat és hasítják hez kötődni képes peptidek MHC-II molekulák jönnek azonos vezikulumok.
Komplexei peptid-MHC II expresszálódik a sejt felszínén, és T-sejtek felismernek, CD4 +.
- gyulladásos betegségek, beleértve a spondylitis ankylopoetica, és néhány fertőzés utáni arthropathia; mindegyik kapcsolódó HLA-B27;
- autoimmun betegségek, beleértve az autoimmun endokrin, elsősorban társított DR-lókusz allélek;
- örökletes anyagcsere rendellenességek, például a 21-hidroxiláz hiány (HLA-BW47) és az örökletes haemochromatosis (HLA-A).
A mechanizmusa ezeket a kapcsolatokat. még nem teljesen ismert. A immunológiai és gyulladásos betegségek, a öröklődésének specifikus alléljei HLA, valószínűleg befolyásolja a választ a T-sejtek, de nehéz meghatározni, hogy ez történik. Bizonyos betegségek (például, 21-hidroxiláz hiány) tartja a tengelykapcsoló, mint kapcsolatos gén betegség, ebben az esetben a 21-hidroxiláz gén, térképek, hogy a HLA komplexet.
Hasonlóképpen, amikor a mutáns öröklött haemochromatosis HFE gén belül térképeztük HLA -lokusa. HFE fehérje szerkezetileg hasonlít az MHC-molekulához, de a funkciója, hogy szabályozza a vas szállítása.
