Hipoxiás citotoxinok a rosszindulatú tumorok kezelésére
Hipoxiás citotoxinok a rosszindulatú tumorok kezelésére
Nagyon eredeti megközelítés leküzdeni a negatív hatása a hipoxia egy sajátos „mishenirovanie” oxigénhiányos sejtek bioreduktiv szereket vagy génterápia segítségével.
Hipoxiás citotoxinok. A tanuló a problémát a hipoxia, ami valóban létezik a tumor szövetben, így a negatív hatást gyakorol a terápia hatékonyságát és gyakorlatilag nem lehet kiküszöbölni, felmerül a kérdés: lehet-e használni a hipoxia terápiás célokra, így viszont negatív tumorterápiához pozitív tulajdonság. Ezt a gondolatot fejezte ki több mint 25 évvel ezelőtt, AJ Lin és munkatársai. Tegyük fel, hogy alapú anyagok kinon szerkezetű mitomicin C lehet aktívabb hipoxiás tumorok. Ismeretes, hogy a mitomicin C-anyagcsere igényeinek helyreállítása benzoquinonic gyűrűt alkotnak citotoxikus kétfunkciós alkilező szerek több olyan szövetekben expresszálódik, az alacsony oxidációs-redukciós potenciál (redox potenciál), m. E. A tumor. A javaslat arra ösztönözte a kutatókat a rákellenes gyógyszerek fejlesztésénél, amelyek aktiválva vannak körülmények között intratumorális hipoxia, és hagyjuk, hogy megfogalmazni a koncepció szelektív elpusztítása hipoxiás sejtek szolid tumorokban.
Bioreduktiv szerek olyan anyagok, amelyek csökkentik „biológiai” az aktív enzimek és toxikus metabolitok. A kémiai jellege ezen anyagok az, hogy a metabolizmus a legaktívabb oxigén hiányában.
Három különböző osztályok a hipoxia-specifikus citotoxinokhoz. amelyeket a klinikán vagy alatt preklinikai tesztek: kinon antibiotikumok, nitro-imidazolok és di-N-benzotriazin-oxid. három szerek klinikai érdeklődést körében kinon szerek osztályai: mitomicin C, porfiromicin és E09 anyag. Mitomicin-C, amely lehet tekinteni, mint egy prototípus bioreduktiv gyógyszerek bevezették a klinikai gyakorlatban 1958 G. & megmutatta nagy hatékonyság kombinációban más gyógyszerekkel, és sugárzás a rosszindulatú tumorok kezelésére következő. Azonban a szelektív toxicitás mitomicin C-kal hipoxiás sejtek mérsékelt. Több ígéretes e tekintetben porfiromicin elhaladó preklinikai vizsgálatok, míg E09 anyag kiderült, hogy hatástalan a klinikán.
A második osztályát bioreduktiv szer nitro-imidazol, amelyek közül az első mizonidazol és metronidazol már alaposan tanulmányozták hipoxiásnak sugárérzékenyítők, már használják a klinikai gyakorlatban, és az alapja az alkotás új gyógyszerek hasonló hatásmechanizmus.
A harmadik osztályba a hipoxia-szelektív citotoxin tirapazamine tárgya készítmény mutató nagy szelektív citotoxicitást sejteken található hipoxiás körülmények között. Megállapítást nyert, hogy növeli a sugárzás hatásait, tirapazamine és ciszplatinnal. Randomizált vizsgálat a fázis II és III klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a tirapazamine kombinálva a besugárzás és / vagy ciszplatin javítja az eredmények a betegek kezelésére fej és nyak rák, kissejtes tüdőrák, ill. Jelenleg tirapazamine áthalad a harmadik fázisú klinikai vizsgálatok ciszplatinnal kombinálva, amely tehát az első specifikus hipoxiaaktiválható gyógyszer, amely bevezették a klinikai gyakorlatba.
Fontos megjegyezni, hogy a specifikus sejtek pusztulását a hipoxiás tumorok nagyobb a terápiás potenciálja, mint oxigénezett sejtek vagy kémiailag szenzibilizált sugárzás vagy kemoterápia, két okból: a) hipoxiás citotoxinok specifikusan a sejtek elpusztításához, amelyek ellenállnak a sugárzás és a kemoterápia; b) véletlenszerű ingadozásokat akut hipoxia, ami daganatok, ami egy olyan helyzetet, amelyben a hypoxia lehet terápiás előny. Modellezési vizsgálatok kimutatták, hogy ha a gi-poksichesky citotoxin kombinálva egyes sugárzási dózis, teljes sejthalál hipoxiás tumorok nagyobb lehet, mint ha a tumor jól oxigenizált. Randomizált klinikai vizsgálatok megállapították, hogy a hozzáadása mitomicin C (bioreduktiv hatóanyag) sugárzásnak vezetett jelentős növekedést a kezelés hatékonyságát. Ugyanakkor az a tény, hogy a mitomicin C-t csak 2-szer során a sugárterápia, így nem valószínű, hogy az a körülmény a gyógyszer hatása közvetíti ingadozó hypoxia. Mindazonáltal az eredmények azt mutatják, a kilátások használatát a hipoxia-aktivált szerek sugárterápiával együtt.
A. S. Lalani et al. szolgáltatott adatokat a hipoxia-aktivált citotoxinok AQ4N, hogy egy prodrug, amely csökken, hipoxiás körülmények között, hogy egy aktív formában. Bioremediáció így AQ4 metabolitnak elleni citotoxicitást számos sejtvonal a humán tumorok, beleértve hasnyálmirigyrák. Bevezetés AQ4N mint monoagenta jelentősen késlelteti a tumor növekedését, és a betegség progressziója és a túlélési arány növelésére, hatékonyságát mutatja összehasonlítható gemcitabin. A várható élettartam növekedése társult csökkent metasztázis a májban frekvencia. Az a tény, hogy a AQ4N gyorsan és szelektíven felhalmozódik a tumor, és alakítjuk AQ4 antineoplasztikus metabolit az alapelv bizonyítéka kilátásba annak alkalmazásra kombinációs terápiában a hasnyálmirigy-rák.
A hűtve Patterson és munkatársai. Bemutatja adatokat a tanulmány egy új gyógyszer által aktivált hipoxia - 3,5 dinitrobenzamidazotistogo mustár PR-104, amely a közelmúltban kezdett vizsgálatot a klinikán. Citotoxicitás aktív metabolit PR-104A-t megnöveltük 10 100-szor, hipoxiás körülmények között in vitro. Visszaállítani körülmények között a hipoxia a gidroksidamina PR-104H vezet szelektív képződésének DNS térhálók. A reakció PR-104H a kloridionokat alakultak lipofil citotoxikus metabolitokat, melyek potenciálisan «bystander» hatást. PR-104 gemcitabinnal kombinálva és docetaxel kísérletek tumorok a hasnyálmirigy és a prosztata, illetve bizonyították ejtik additív hatás.