Laboratóriumi memória
Alzheimer-kór: patogenezisében, klinikai kezelés
Corr. RAMS, N. Yahno, MD IS átváltozás
MMA nevében IM Sechenov
Tanulmányok az asztma és pathologia pillanatában nagy bizonyossággal azt mutatják, hogy az asztma valószínűleg heterogén patogén kapcsolatban [2, 21]. Tehát, az egyik hipotézis BA alapján intracerebrális amiloid lerakódások, ami jellemző, azonban nem minden esetben az asztma. Intracerebrális patológiás lerakódása az amiloid protein vagy amiloid-béta-protein (AP) [25, 26, 40], továbbá a asztmában a Down-szindrómában, a veleszületett agyi vérömleny holland típusú amiloidózissal járó és a normális öregedéssel [14]. AP oldhatatlan származék nagy transzmembrán glikoprotein, vagy amiloid prekurzor protein (amiloid prekurzor protein, APP). AP lerakódás mechanizmus jelenleg ismeretlen. Az egyik javasolt hipotézisek - génmutáció pont, ahol egy patológiás AP [25, 47]. Ez a hipotézis azonban pillanatnyilag nem teljesen bizonyított.
Lehetőség van megjegyezni számos hozzájáruló tényező, hogy a az átmenet Az oldékony és oldhatatlan APP AP. Ez, különösen az extracelluláris pH-eltolódás, hogy a savas oldalon a közeg, elégtelen mitokondriális oxidációs folyamatok, növelve a szabadgyök-tartalom. M.D.Smyth et al. [39] azt sugallják, hogy az asztmában egy aktivitásának csökkenését a lizoszomális hidroláz, amely viszont lehet az egyik oka a megzavart reszorpció AP; Azonban a szakirodalomban szentelt pathologia asztma, és az egymásnak ellentmondó eredményeket [36].
Fibrilláris amiloid rakódik le a falakon agyi erek az agyi parenchymában formájában úgynevezett „Szenilis plakkok”. Az amiloid lerakódás vezet neuronális pusztulást, közel a szenilis plakkok. Magyarázatának egyik elmélete szerint ezt a jelenséget - AP aktiválása neuronális kaiciumcsatornákat az intracelluláris kalcium és szabad gyökös oxidációs fejlődésének neuronális membránok [44]. AJ Anderson és mtsai. [5] arra utalnak, hogy a neuronális sejthalál és neneyronalnaya AD - az eredmény a génexpresszió induktorok apoptózis (c-jun) hatására APP és az AP, ami összhangban van az aktiváló az NMDA-receptorok, majd növekvő Ca 2+ behatolását a sejtbe, és a fejlesztés a szabad gyökös oxidáció.
Az is lehetséges, és egy közvetlen toxikus hatást az amiloid a glia szerkezetének. A.McRae et al. [32] kimutatták, kísérletileg, hogy az Alzheimer-makrofágok aktivált mikroglia feltehetően eredményeként közvetlen toxikus hatása amiloid. Ezek az eredmények megerősítik más kutatók [29]. Az eredmény az aktiválását mikroglia lehet a megsemmisítése neuronok. R.B.Banati et al. [6] beszámolnak az eredményekről jelezve gátolják az aktivált mikroglia AD AP de novo szintetizálódik, amely ennek megfelelően tud biztosítani ciklusosság és a progresszív patológiás folyamat.
A legújabb tanulmányok arra utalnak, a lehetséges részvételét a komplement fehérje a klasszikus útvonalon, ami a szenilis plakkok kialakulását [39]. Gömb alakú fehérje SP 40,40 humán komplement rendszer különböző formái az AP, és képes kiegészíteni támadást a membránon keresztül, amely szintén tartalmaz S-proteint. Az aktiválás a klasszikus komplement kaszkád végrehajtja sejtlízist. Együtt a változások reaktív mikroglia és tartalmának növekedése citokinek, ezek a változások, viszont, vezethet a fejlesztés a neuronális degeneráció. Szerint A.Afagh et al. [3], a szenilis plakkok, pozitív a komplement jelenlétében, jellemző az asztma, és nem fordul elő a hiányában a demencia. A komplement jelenlétében-pozitív amiloid lerakódások korrelálnak mikrogliális reaktivitás és astrogliosis.
Egy másik jellegzetes morfológiai jellemzője asztma intracelluláris intraneyronalnye plexus képviselő módosított mikrotubulusok citoszkeleton. Az alap szerkezete neurofibrilláris fonadékok - hiperfoszforilezett tau protein (tau-P). Idegrostgomolyokban nem a szigorú értelemben vett morfológiai kritériumok asztma; leírt jelenlétük különböző agyi degeneráció (Front-temporális atrófia, a progresszív szupranukleáris bénulás és mások.) [24]. A legtöbb kutató jelenleg megtagadják a független kóroki jelentősége tau-P; valószínűleg neurofibrilliumcsomók a következménye egy hatalmas és generalizált halála agysejtek [34].
Az egyik lehetséges komponensei az asztma patogenezisében - a kialakulását kóros formák apolipoprotein E. Így szerint T.Lehtimaki et al. [27], a valószínűsége az Alzheimer-betegség által 18-szoros növelése viselők hetero- vagy homozigóta formában apolipoprotein E e4. Ezek az adatok is megerősítik más kutatók [45]. A nagy affinitású patológiás formái apolipoprotein E, az amiloid fehérje, és a részvétel a közlekedési P-tau hozzájárulhat a fejlődéséhez jellemző AD morfológiai változások.
Patológiai és a klinikai tünetek
Alapján az asztma patogenezisében, terápia a betegség lehet végezni több irányban (1. ábra). Így lehetséges, hogy a kábítószer-használat, amelyek blokkolják kialakulása és lerakódása az amiloid protein. Mivel a neurotoxikus hatását amiloid, az apolipoprotein E4, és a fejlesztés az oxidatív stressz az asztma célszerű használni termékekre vonatkozik, amelyek neuroprotektív hatását. Becsült immunválasz kialakulásához és mikrog reakciókban fehérje kiegészítője a betegség folyamatában szükségessé cél immunmodulátor. Végül, a hiányosság a acetilkolin mögöttes kognitív hanyatlás AD a alapnak tekinteni kolinerg gyógyszerek.
Ható szerek amiloidogenez
Csökkenti patológiás amiloid hatást eredményezhet a kábítószer-használat, amely kihat mind a kialakulását a fehérje vagy csökkentjük a lerakódás az agyban anyag. A mai napig, megpróbálja fejleszteni gátló gyógyszerek szekretázok - részt vevő enzimek amiloidgenezissel. Hatékonyságának értékelése ezen gyógyszerek alatt a kísérleti tanulmány azonban, meg kell jegyezni, hogy a kísérletben, akkor mutatott jó gátló hatása ellen generációs patológiás amiloid protein [17].
A alkalmazása lipostatinov az asztma kezelésére [44]. Ismeretes, hogy a koleszterin tartalmazza a metabolizmus az amiloid képződés és az amiloid plakkok. Így, csökkenti a koleszterin szintet hasznosak lehetnek gátlására amiloidgenezissel annak rétegezése során az agyban anyag. Ezek a gyógyszerek még nem széles körben elérhető az Alzheimer-kór kezelésére.
immunmoduláló szerek
Figyelembe véve a lehetséges képződését patológiás immunválasz AD, jelenleg klinikai vizsgálatok Számos anyagok immunmoduláns hatású. Így kísérletet használni szteroid és nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (indometacin, prednizolon, diklofenák) asztma kezelésére. Sajnos, ezen gyógyszerek egyike sem nem meggyőző hatékonyságot mutattak az asztma terápiában [44]. Jelenleg azonban, egy új generációs immunmoduláló szerek - ciklooxigenáz-inhibitorok (rofecoxib, naproxen). Zőnyílásba az asztma patogenezisében, ezek a gyógyszerek a klinikai vizsgálatok kimutatták, azok hatékonyságát. Így, az ilyen gyógyszerek hosszú ideig (1 év) szignifikánsan lelassították a betegség előrehaladását [17]. Meg kell jegyezni, hogy a befolyásolásával a betegség progresszióját, ezek a gyógyszerek nincs terápiás hatása a súlyosságát a klinikai megnyilvánulásai AD.
kolinerg szerek
Alapján becsült asztma patogenezisében, acetilkolin-hiány alapját kognitív rendellenességek, és közvetíti a természete és súlyossága a klinikai tünetek a betegség. Tekintettel erre, a kolinerg szerek jelenleg a bázikus farmakoterápiás csoport használják a tüneti kezelésére az asztma [44]. Meg kell jegyezni, hogy ezek a szerek a korai szakaszában a betegség lehet egy patogén hatása, és azért, mert az eredeti az idegsejtek halálához a basalis mag Meynert és a kapcsolódó kolinerg hiánnyal deafferentatsionnuyu közvetítik neuronális degeneráció kérget temporo-parietalis-occipitalis. Az is várható, és az esetleges neuroprotektív hatását ezen gyógyszerek, mivel ezek közvetetten hatással amiloidogenez.
Alapvetően, abban a pillanatban a kolinészteráz-gátlók kezelésére használt asztma. A legújabb generációs e gyógyszerek különbözik tartós hatás, és egyike lehet hozzárendelve (donepezil) vagy két (rivastigmin, galantamin) alkalommal naponta.
Egy modern kolinerg gyógyszerek asztma kezelésére - rivastigmin [42]. A gyógyszer hatása révén blokád acetilkolinészteráz és butirilholinesterazy - enzimek, amelyek elpusztítják az acetilkolin a szinaptikus résben. A felezési idő körülbelül 12 óra, miáltal beadható naponta kétszer.
A kezelés kezdetén rivasztigmin adagot fokozatosan emelkedik, hogy a jobb toleranciát. Szabványos rendszer, hogy növelje a rivasztigmin adagot 3 mg per nap minden két hétben. A minimális napi adag 3 mg, max - 12 mg. Általános szabály, hogy az adagot emeljük, amíg jól tolerálható a betegek. A leggyakoribb mellékhatások a hányinger és a hányás. Ezek a reakciók a kolinerg a gyógyszer hatását is, bár ez is egy központi Genesis. A gyógyszer a májban metabolizálódik, és egy hepatotoxikus hatása, miáltal a kezelés megfigyelést igényel rivasztigmin máj transzamináz szintje a vérben.
Rivasztigminkezeiésre, valamint más kolinerg szerek alkalmazása folyamatosan végezzük, mivel a hirtelen a gyógyszer visszavonására vezethet meredeken emelkedő kognitív deficitek. Meg kell jegyezni, hogy a pozitív hatás a gyógyszer ellenére a betegség progresszióját, még hosszú ideig.
A jelenlegi becslések szerint, hogy a rivasztigmin hatékony lehet nemcsak az Alzheimer-kór. Különösen, a vaszkuláris demencia közepette a hosszan tartó használata ezt a gyógyszert (12 hónap vagy több) is megjegyezte, pozitív hatása súlyosságának csökkentésére kognitív károsodás. Nem ismert azonban, hogy a leírt esetekben a „tiszta” vaszkuláris demencia vagy vegyes páros vaszkuláris demencia és az AD. Másrészt, egyes kutatók azt sugallják, hogy a rivasztigmin, amellett, hogy kolinerg művelet is van egy metabolikus hatása eredményeként a megnövekedett agyi véráramlás a frontális, temporális és occipitalis területek [43]. Így feltételezhető, hogy a rivasztigmin pozitív hatással az agyi keringést, és így fel lehet használni a kognitív rendellenességek, eredményeként fejlődött ki az agyi keringési elégtelenség.
Kijelölése rivasztigmin indokolt és más demenciák kíséri kolinerg hiányt. Így, a rivasztigmin pozitív hatást a kognitív funkciót a Lewy testes dementia (LBD) - neurodegeneratív betegség, amely az acetil-kolin-hiány talán még kissé erősebb, mint az asztma. Rivasztigmin alkalmazását a LBD csökkenti annak súlyosságát kognitív deficit, valamint csökkenti a súlyosságát téveszmék és hallucinációk. Ez a hatás azt jelezheti, hogy az alapja a fejlesztés a hallucinációs szindróma DTL sérti a felfogás a háttérben kolinerg hiánnyal. Cél rivasztigmin Alzheimer szintén csökkenti a súlyosságát viselkedési zavarok és csökkentheti a súlyos tünetek, mint a téveszmék, depresszió, agresszió vagy apátia.
Meg kell jegyezni, hogy a kezelés a rivasztigmin, azonban nem felel meg minden asztmás betegeknél. Így az átlagos terápiás hatás figyelhető meg a 40-50% -ánál. Talán a hatás hiányát kinevezésének kolinerg szerek miatt a genetikai heterogenitás BA. Mindenesetre, még felvázolni a különböző tünetek, amelyek a BA hitelesen adja a kolinerg szerek kezelést.
Így a legtöbb megfelelő terápiában asztma összetett. Kombinált alkalmazása szerek, amelyek neuroprotektív és kolinerg művelet egyidejűleg végezni a korrekciót a kognitív rendellenességek és befolyásolják a betegség előrehaladását. Cél hormonális és gyulladásgátló szerek is megfelelő lehet, hogy lassítani a betegség, különösen a korai szakaszában AD. Antiamiloidnaya stratégia és kísérletek kóroki kezelés BA képviselteti legalapvetőbb, azonban ez még kísérleti fejlettségi szintjét. Időközben azonban a megállapítások alapjául szolgálhatnak egy optimista előrejelzése szerint a hatékony asztma kezelésére lehet igénybe venni, valószínűleg a nagyon közeli jövőben.