A találmány 2393862 számú szabadalmi iratát
(73) A szabadalom jogosultja (i):
Zárt részvénytársaság "Biocom" (RU)
(54) A NYÍLÓANYAG SZILÁRD GYÓGYSZERFORMA ÉS A GYÁRTÁS MÓDSZERE
A találmány a gyógyszeripar területére vonatkozik, és olyan szilárd dózisformára vonatkozik, amely antiaggregáló hatással rendelkezik, amely tömeg% -ban: klopidogrél-hidrogén-szulfát 15-45; mikrokristályos cellulóz - 7-20; talkum - 1-3; nátrium-kroszkarmellóz - 1-4; kis molekulatömegű poli (vinil-pirrolidon) - 0,3-10; sztearinsav és / vagy sói - 0,5-1; laktóz, a maradék és egy héj, tömegszázalékban: titán-dioxid, 8-30; polietilénglikol 6-28; talkum - 5-25; karmin - 03-2,5; sárga alumínium lakk - 0,05-1; piros alumínium lakk - 0,01-0,5; kinolin-sárga alumínium lakk - 0,01-0,05; polivinil-alkohol - a többi. E dózisforma előállítására szolgáló eljárást is ismertetünk. 2 N. és 5 z.p. f-ly, 2 lap.
A találmány tárgya a gyógyszeripar, nevezetesen, hogy a szilárd adagolási forma, azonnali felszabadulású rendelkező aggregációt gátló hatásánál, megelőzésére ischaemiás rendellenességek betegeknél atherosclerosis, valamint eljárás annak előállítására.
A klopidogrélt napi 75 mg-os adagban kell bevenni, függetlenül az ételtől. A klopidogrél kezelésnek néhány naptól 35 napig kell kezdődnie a myocardialis infarktus után és az ischaemiás stroke után 7 naptól 6 hónapig. Szenvedő betegek akut koronária szindrómák nélkül ST-szegmens emelkedést clopidogrel kezelést kell kezdeni egy egyszeri adag 300 mg, majd tovább a dózist napi 75 mg kombinációban acetilszalicilsav dózisban 75-325 mg naponta. A klopidogrél dózisának javítása idős betegek és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem szükséges. A klopidogrél kezelés időtartamát nem állapították meg, de a kezelést 12 hónapig lehet felhasználni. A maximális hatás a gyógyszer szedését követő 3 hónap elteltével jelentkezik.
Lenyeléskor a klopidogrél gyorsan felszívódik. A vérszérumban a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő kb. 1 órával az adagolás után érhető el. A felszívódás körülbelül 50%, és nem függ az egyidejű lenyeléstől. A klopidogrél nagy része és fő metabolitja (98% és 94%) reverzibilisen kötődik a vérplazma-fehérjékhez. A klopidogrél egy prodrug. Az aktív metabolit - tiolszármazék - a klopidogrél oxoxlopidogrél általi oxidációjával, majd hidrolízissel jön létre. Ez az oxidáció a citokróm P450 részvételével fordul elő. Az in vitro izolálható aktív metabolit gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke-receptorokhoz, és gátolja azok aggregációját. Nem észlelhető a szérumban. Egyszeri vagy ismételt vizelet-bevitel után 50% -ot osztanak ki és székletben - a beadott klopidogrél adag 46% -át. A fő metabolit féléletideje a klopidogrél egyszeri vagy ismételt adagolása után 8 óra.
klopidogrél gyógyszereket használnak a az ischaemiás események megelőzése betegeknél atherosclerosis (miokardiális infarktus, stroke, trombózis, perifériás artéria-betegség, hirtelen kardiovaszkuláris halál), beleértve az ischaemiás stroke (7 nap 6 hónapig), miokardiális infarktus (néhány naptól legfeljebb 35 napig infarktus után), szemben diagnosztizált perifériás artériás betegség, és az akut koronária szindróma (ACS) felemelése nélkül szegmens ST (instabil angina vagy miokardiális infarktus nélkül fogat Q) kombinálva atsetils alicilsav.
A jelen találmány célja szilárd klopidogrel-hidrogén-szulfát formájú dózisformák biztosítása nagy mechanikai szilárdságú tabletták formájában, ugyanakkor az aktív komponens gyors felszabadulása. A klopidogrél hatóanyag gyors feloldódása (nagy biológiai hasznosíthatósága) a terápiás hatás kezdetét lerövidíti, és gondosan kiválasztott minőségi összetétellel és a segédkomponensek mennyiségi arányával érhető el.
Kiválasztása adott adalékok egy szilárd adagolási forma a clopidogrel hidrogénszulfát bonyolítja az a tény, hogy a farmakológiailag aktív anyag nem rendelkezik jó folyóképességgel, így adagoló az anyag a készítményben egyenetlen. Ezenkívül a klopidogrél-hidrogén-szulfát agresszív tulajdonságokkal rendelkezik: közvetlenül préseléskor tapad egy présszerszámhoz, ami korrózióhoz vezet.
Ebben a tekintetben, elég nehéz megtalálni elfogadható segédanyagok létrehozására formák clopidogrel-hidrogén, minden igényt kielégítő, a GF XI egyszerű hardver tervezési módszer.
A probléma megoldódik annyiban, hogy a szilárd adagolási forma, amely az aggregáció ellenes hatását, tartalmaz egy magot, amely hatóanyagként clopidogrel formájában gyógyszerészeti só hidrogén-szulfát és kiegészítő komponensek - laktóz, mikrokristályos cellulóz (MCC), a talkum, a sztearinsav és / vagy annak sók, és egy héjat, ahol a mag tartalmaz még nátrium-kroszkarmellóz (primellozu), kis molekulatömegű polivinil-pirrolidon (PVP) a következő arányban, tömeg.%:
A találmány egyik kiviteli alakjánál a találmány tárgyát úgy érjük el, hogy a két gyógyszer laktózt, a "200 Mesh" laktózt és a "Spraydruck" laktózt alkalmazzuk az adagolási forma összetételében.
A találmány egyik kiviteli alakjánál a találmány tárgyát úgy érjük el, hogy az "Opadrai II" kész porrendszert alkalmazzuk az igényelt dózisforma héjának elkészítésére.
A feladat is megoldható egy eljárást szilárd adagolási forma, amely nedvesen granuláljuk a porkeveréket a clopidogrel hidrogénszulfát és egy része a laktóz előzetesen elkészített vizes polivinil-pirrolidon oldatot a kis molekulatömegű, a nedves granulátumot szárítás, szitálás és őrlés, keverés a kapott terméket a maradék része laktóz, MCC és a kroszkarmellóz-nátrium, majd porrá keverjük talkum és sztearinsav és / vagy annak sóit, tablettázás közben megszerzése portalanító nnyh tabletták és a Shell alkalmazása által olyan vizes szuszpenzióval permeteztünk, amely polivinil-alkohol, titán-dioxid, polietilénglikol, talkum, kármin, a sárga alumínium-, piros alumínium lakk és kinolin-sárga alumínium-.
Az adott megvalósítási módokban a célt úgy érjük el, hogy az első lépésben a találmány szerinti eljárás nedves granulálással a laktóz képviseli: Mark laktóz „200 mesh”, és a második eljárási lépésben a keverést kapott első lépés termékét a maradék segédanyagot adunk hozzá laktóz " Spraydrive. "
Kiválasztás megfelelő specifikus adalékok előállítására gyógyászati készítmény a clopidogrel hidrogénszulfát szilárd dózisformát miatt nem csak az az igény, kompatibilis segédanyag a hatóanyag, nélkülözés anyag korrozív tulajdonságai, egyenletessége adagolás és alkotó szilárd tablettát, hanem elérni a magas klopidogrél leadási sebesség, hogy hozzáférhetőség szívás.
A találmány szerinti szilárd dózisforma összetételében a fő formázó segédanyagok a laktóz és a mikrokristályos cellulóz.
A formázó anyagok jó folyóképességűek és összenyomhatóak, így létrehozzák a szükséges tömeget és térfogatot, és hozzájárulnak a tabletta egy bizonyos formájának megőrzéséhez.
Kötőanyagként szilárd dózisformában kis molekulatömegű poli (vinil-pirrolidon) -ot használunk.
A kötőanyag hatása abból ered, hogy képesek a segédanyagokat és a hatóanyagot a granulálási eljárás során ragasztani, ami megkönnyíti az egyes részecskék együttes megőrzését és az ezt követő granulátumképződést, ami a tabletták erősségét növeli.
A formázószerek és a kötőanyag komponensek keveréke nagyobb mennyiségben, mint az igényelt, nem biztosítja a hatóanyag megfelelő felszabadulási sebességét, és kisebb esetekben a tabletta stabilitása és alakító tulajdonságai romlanak.
Mivel egy anyag, amely lehetővé teszi a gyors mechanikai roncsolással tabletták folyékony közegben, a prompt felszabadulását a hatóanyag és annak gyors felszívódása, és következésképpen, a rendelkezésre terápiás hatás alkalmazása kroszkarmellóz-nátrium (primelloza).
Action kroszkarmellóz-nátriumot, mint szétesést elősegítő szert, annak a ténynek köszönhető, hogy a miatt magas abszorpciós képesség növeli az A tabletta porozitását képződése miatt a hidrofil pórusokon keresztül, amelyek a folyadék behatol a tabletta és elpusztítja azt.
A kroszkarmellóz-nátrium jelenléte az igényelt mennyiségben optimális körülményeket teremt a folyadék pórusain való behatoláshoz és gyorsabb felszívódást biztosít a klopidogrél hidrogén-szulfátnak. A nátrium-kroszkarmellóz nagy mennyiségi arányokban, mint az igényelt, nem biztosítja a hatóanyag szükséges felszabadulási sebességét, és kisebb mértékben csökkenti a tabletta oldhatóságát, és ennek következtében csökkenti a hatóanyag felszabadulási sebességét.
Ahogy porozószerek védi a sajtolószerszám ragadjon a ütések a tabletta tömegét, és a falak a mátrixok és a tabletta súlya közlésével folyékonyság, használjuk talkummal és sztearinsavval és / vagy sói, előnyösen magnézium-sztearát.
Használata sztearinsav és / vagy annak sóját és a talkumot a közölt mennyiségekben biztosít egyenletes áramlását tabletta tömegének a garatot a mátrix, amely biztosítja az adagolás pontosságának a hatóanyag, segít enyhíteni ejekciós tabletták a szerszámból, megakadályozza a karcolások a arcok a mátrix, megakadályozza tapadását a tabletta tömegének a falak tüskék és a szerszámok, valamint a részecskék egymáshoz való ragadását. Továbbá, csúsztatószerek távolítsa elektrosztatikus töltést a részecskék anyagok, amely szintén javítja a folyóképességet.
Mivel a sztearinsav és sói hidrofób anyagok, megnehezítik a tabletta porózus szerkezetének behatolását, ami lebontja a szétesést. Ennélfogva, a fentieknél többet jelentenek, ezeknek az anyagoknak a mennyisége rontja az adagolási forma szétesését, és egy kisebb mennyiség rontja a folyóképességet.
Az 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított szilárd dózisformában a klopidogrél-hidrogén-szulfát hatóanyag-készítményének egy példáját mutatjuk be.
Quinolin sárga alumínium lakk
A találmány szerinti megoldás egy szilárd dózisforma előállítására szolgáló, igényelt módszerrel az alábbiakban látható.
A granulálószert "200 mesh" laktózzal és clopidogrel-hidrogén-szulfáttal töltöttük. A porkeveréket összekeverjük, és megnedvesítjük a korábban elkészített vizes polivinil-pirrolidon oldatot a kis molekulatömegű, keverés közben, az elegyet dörzsölni rosta segítségével egy lyuk átmérője 0,8-1,0 mm. A kapott granulátumot 45-50 ° C hőmérsékleten szárítjuk, és a maradék nedvességtartalom legfeljebb 2,0%. A szárított szemcséket alávetik a kalibrációs folyamatot szitálással és csiszoló rosta segítségével egy lyuk átmérője 0,5-0,8 mm.
A második lépésben a folyamat a kapott terméket beviszünk egy keverőbe, hozzáadott laktóz „Spreydray”, mikrokristályos cellulóz és kroszkarmellóz-nátrium és hogy alapos a komponensek összekeverése, hogy egyenletessége eloszlása a tabletta tömegének, és ennek következtében, a adagolás pontosságát. Az egyenletes eloszlását laza komponenseket összekeverjük a második lépésben végezzük 90 percig.
Ezután a keverőhöz hozzáadunk talkumot és magnézium-sztearátot. A keverés és a porozás befejezése után a kapott homogén tablettatömeget a tablettázási lépéshez továbbítjuk.
A tabletta mechanikai szilárdsága a tablettázásra alkalmazott tömörítési nyomás függvénye. Az eljárás szerint a találmány szerinti megoldásban progresszív préselést alkalmaznak túlnyomóan, azaz fokozatosan növekszik, forgó tabletta gépben. A tablettázást a kapott tabletták egyidejű eltávolításával végezzük.
A tabletták bevonása magok végezzük egy olyan forgódobos. A filmképző vizes szuszpenzió, amely polivinil-alkohol, titán-dioxid, polietilénglikol, talkum, kármin, a sárga alumínium-, piros alumínium lakk és kinolin sárga alumínium-, permetezzük fúvókákon keresztül rá a tabletták, amelyeket egyidejűleg meleg levegővel megszárítjuk, állandó keverés közben egy forgó perforált dobot.
A 2. táblázat mutatja a kompozíció a tabletták a megadott tartományon belül, amelyeket alávetettek a kutatási arányok: szétesnek, feloldódnak, szilárdság, kopásállóság, valamint a tárolási stabilitás.
Minden tabletta magas oldékonysági foka a hatóanyag (FAK ráta - legalább 70% (Q) 45 perc alatt), és a dezintegrációs tabletták (FAK mértéke - nem több, mint 30 perc): 1. készítmény - 99,6% a tabletta szétesését elősegítő belül 8 45 perc, készítmény 2-99,1% a tabletta szétesését elősegítő belül 08:57 perc, készítmény 3-98,9% a tabletta szétesését elősegítő belül 8:51 min, készítmény 4-99,5% a tabletta szétesését elősegítő belül 08:50 perc, készítmény 5-99,3% a tabletta szétesését elősegítő belül 08:52 perc; 6. készítmény - 99,7% a tabletta széteséséhez 8:47 perc; 7. készítmény - 99,2% a tabletta széteséséhez 8:48 percig.
A tabletták, amelyek összetétele a 2. táblázatban található, nagy szilárdsággal és kopásállósággal rendelkeznek:
1. készítmény szilárdsága - 65 N, kopásállóság - 99,1%; 2. készítmény szilárdsága - 67 N, kopásállóság - 99,2%; 3. készítmény szilárdsága - 69 N, kopásállóság - 99,3%; 4. formázó szilárdság - 70 N, kopásállóság - 99,7%; Az 5. készítmény szilárdsága - 68 N, kopásállóság - 99,8%; 6. készítmény szilárdsága - 70 N, kopásállóság - 99,5%; A 7. készítmény szilárdsága - 69 N, kopásállóság - 99,3%.
A 2. táblázatban felsorolt készítmények 3 évig tárolási stabilitást mutattak.
Gondosan kiválasztott minőségi összetételét és mennyiségi arányát a komponensek okozhat a kapott szilárd adagolási forma a clopidogrel hidrogénszulfát, minden igényt kielégítő a GF XI, magas alkalmazkodóképességének termelés a rendelkezésre álló segédanyagok, miközben biztosítja a nagy sebességű és szétesést gyors felszabadulású tabletták hatóanyag.
A találmány szerinti eljárás biztosítja a gyártási folyamat teljes mechanizálását, magas termelékenységét, a tabletták tisztaságát és higiéniáját, az adagolás pontosságát és a hatóanyag gyors felszabadulását, valamint a szilárd adagolási forma stabilitását a tárolás során.
1. A szilárd adagolási forma, amely az aggregálódás elleni aktivitásukat, amely egy magot tartalmaz, hatóanyagként clopidogrel-hidrogén-szulfát és a kívánt adalékanyagokat, beleértve a laktózt, a mikrokristályos cellulóz, talkum, sztearinsav és / vagy sóit, valamint egy burkolatot, amelyben a mag ezenkívül Ez magában foglalja a kroszkarmellóz-nátrium, és a kis molekulatömegű polivinil-pirrolidont a következő arányban, tömeg.%:
2. Az 1. igénypont szerinti szilárd dózisforma, azzal jellemezve, hogy a laktózt 200 mg laktózt és Spreydrai laktózt alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti szilárd dózisforma, amelyben sztearinsavként magnézium-sztearátot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti szilárd dózisforma, azzal jellemezve, hogy a héj elkészítéséhez egy Opadrai II nevű porrendszert használunk.
5. Eljárás egy szilárd adagolási forma 1. igénypont szerinti, amely a következő lépéseket a keverés por clopidogrel hidrogénszulfát egy része és laktóz, a kapott keveréket megnedvesítjük vizes polivinil-pirrolidon oldatot a kis molekulatömegű, a nedves granulátumot szárítjuk, szitáljuk és megőröljük, a kapott terméket összekeverjük a többi része a laktóz, mikrokristályos cellulóz és kroszkarmellóz-nátrium, beszórjuk keverjük talkum és sztearinsav és / vagy sói, tablettázhatjuk egyidejű portalanítás kapott tabletták, majd a tablettákat -kernel Shell által alkalmazott olyan vizes szuszpenzióval permeteztünk, amely polivinil-alkohol, titán-dioxid, polietilénglikol, talkum, kármin, a sárga alumínium-, piros alumínium lakk és kinolin sárga alumínium-.
6. Az előállítási eljárás az 5. igénypont szerint, ahol a kevert por clopidogrel hidrogénszulfát és laktóz 200 mesh, a kapott keveréket megnedvesítjük vizes polivinil-pirrolidon oldatot a kis molekulatömegű, a nedves granulátumot szárítjuk, szitáljuk és megőröljük, a kapott terméket összekeverjük a laktózzal Spreydray, mikrokristályos cellulóz és kroszkarmellóz-nátrium- , beszórjuk keverjük talkum és sztearinsav és / vagy sói, tablettázhatjuk egyidejű portalanító kapott tabletták, akkor a tabletta mag-héj alkalmazott keresztül porlasztás eniya vizes szuszpenzió, amely polivinil-alkohol, kármin, titán-dioxid, polietilénglikol, talkum, a sárga alumínium-, piros alumínium lakk és kinolin sárga alumínium-.
7. Az 5. igénypont szerinti előállítási eljárás, azzal jellemezve, hogy progresszív préselési eljárást alkalmazunk a tablettázáshoz.
A szellemi nyilvántartás
ipari tulajdon
125009, Moszkva, Központ,
Brusov per. d.7-61