Az okok és patogenezise ellenállás erythropoiesis-stimuláló gyógyszerek vese- vérszegénység, # 08

Anaemia gyakori szövődménye a krónikus vesebetegség (CKD), és annak gyakorisága közvetlen korrelációban van a mértéke megsértése a funkciójukat. Az epidemiológiai tanulmányok szerint anaemia rögzített 5% -ánál a CKD szakaszában 1-2, 15-20% a 3. szakaszban, a 50-55% a stádiumú 4 és 80% az esetek betegeknél CKD 5 -edik szakaszban [1, 2]. Sikeres anémia korrigálása kell tekinteni, mint egy fontos része a betegek kezelésére CKD.

Anaemia a CKD multifaktoriális Genesis, de a fő szerepet a fejlesztés a termékek tartozik hiány peritubuláris sejtek a proximális része a nefronban eritrocita glikoprotein hormon növekedését - eritropoietin (EPO) egy megfelelő mennyiséget fenntartja a vérképzés; kimerülése álló vas erythropoesishez medence. Hangsúlyozni kell, hogy a fejlesztés a veseelégtelenség EPO szérumszintje nem arányosan növekszik a súlyosságát vérszegénység, mint ahogy az a vérszegénység nonrenal Genesis. 1979-ben, Caro J. et al. mérjük és összehasonlítjuk endogén EPO egészséges egyénekben betegek renalis anaemia és nonrenal. Azt találtuk, hogy az EPO-szintek magasabbak voltak betegek CKD mint nonrenal vérszegénység, de indokolatlanul a vártnál alacsonyabb, ha a mértékét vérszegénység. Vérszegénység tartjuk betegeknél CKD, annak ellenére, hogy az átlagos szintje EPO mintegy ötszöröse volt magasabb, mint egészséges társaiké. Ez az eltérés arra utal, hogy amellett, hogy a relatív az EPO hiányával betegek CKD, elnyomott csontvelő válaszként endogén EPO.

EPO egyik legfontosabb tényező, amely a kontroll differenciálás vörösvérsejtek. Az, hogy növelni kell az EPO termelését készített speciális érzékelő elhelyezve a proximális vesetubulusokban, kimenete pedig szabályozza a géntranszkripció szintjén. Ezt követően már azonosították nevű molekula hipoxia-indukált faktor-alfa 1, amely kötődik egy hipoxia-érzékeny elem a EPO-gén a helyszínen. Ingerek növekedése termelés ez a faktor egy relatív csökkenése oxigén parciális nyomása a szövetekben és fokozza ellentétes szabályozó mechanizmusok, amelyek biztosítják a teljes oxigénfogyasztás, és viszont, a termelés EPO.

Bevezetés a klinikai gyakorlatban a készítmények a rekombináns humán eritropoietin leküzdése érdekében a relatív hiánya EPO gyökeresen megváltozott a kezelési stratégiák és eredményeinek vérszegénység betegeknél CKD. Azonban, annak ellenére, hogy az esetlegesen új terápiás kezelés a vérszegénység erythropoiesis-stimuláló gyógyszerek (ESP), a cél elérésére szintjét Hb (10-12 g / dl) nem mindig lehetséges [1, 3]. A szakirodalom szerint, a 80-90% -ánál ESP hozzárendelés okoz megfelelő eritropoietikus választ, míg a fennmaradó 10-20% észlelünk, vagy hiányzó lassú reakció, annak ellenére, hogy a nagy dózisú [4]. Az igazi előfordulása rezisztencia kezelés ESP ismeretlen, mert egyes tanulmányok a hatékonysága a különböző adag gyógyszert, egy jelentős részét a betegek hemoglobin szintje alacsonyabb küszöbértéket.

Egyértelmű bizonyíték van az alacsonyabb összekapcsolási vérképzési választ, vagy annak hiánya ESP kedvezőtlen következményeivel együtt. Nagy dózisú ESP és az ellenállás nekik hosszabb ideig, hogy elérjük a célt tartományban Hb jelentősen növeli a halálos / nem halálos kardiovaszkuláris események (miokardiális infarktus, szívelégtelenség, agyvérzés, trombózis). ESP ellenállás előrejelzője megnövekedett halálozási a bármilyen okból, függetlenül egyéb kockázati tényezők és a korábbi kardiovaszkuláris patológia rendszer [5, 6].

Szempontok és diagnosztika tűzálló vérszegénység

Ellenállás ESP jelentősen gyakrabban relatív, mint abszolút, és így határozza meg a klinikai szituációt, amelyben az kell használni adag ESP jelentősen meghaladta a hagyományos, általánosan alkalmazott „inadekvát hatékonyságot”, „inadekvát válasz”, „alacsony érzékenységű” és mások.

Az iránymutatások által javasolt szakértők US National Kidney Foundation NKF K / DOQI (Kidney Disease eredménye Quality Initiative) [7], a vérszegénység ellenállás ESP úgy definiáljuk, mint amely legalább egy a következő feltételek:

• jelentős csökkenését Hb szintet állandó dózisú ESP;
• jelentős növekedést ESP dózis Hb, hogy a kívánt szintet vagy
• képtelenség, hogy fokozza Hb ≥ 11 g / dl ellenére dózis Epoetin 500 IU / kg / hét, vagy az azonos dózisú egyéb ESP.

Az Európai Irányelvek ellenállás meghatározása vannak különbségek. Ellenállás tekintik a képtelenség, hogy elérjük a megcélzott koncentrációját Hb a találkozó epoetin dózisban 300 IU / kg / hét n / a vagy 400-450 IU / kg / hét / vagy több (

20000 IU / hét) vagy a> 1,5 mg / kg / hét alfadarbepoetin (

100 ug / hét) 4-6 hónapig [3]. Ezek a dózisok több, mint 2,5-szerese az átlagos hatásos dózis ESP.

Egy alternatív módszer a fokának mérése ellenállás EPO és értékelése a dinamika ESP eritropoietin rezisztencia index (LSI), amelyek az aránya a heti dózisa Epoetin NE testtömegkilogrammonként a koncentrációja Hb g / dl. IRE érték ≤ 10 IU / kg / hét / g az Epoetin és ≤ 0,02 mcg / kg / hét / g darbepoetinnel tekinthető normális vagy kívánatos [8].

Ábra. 1. okai vérszegénység ellenállás erythropoiesis-stimuláló gyógyszerek krónikus vesebetegség

Az ellenállás okai vérszegénység okozta számos és ESP endogén és exogén tényezők, a fő listáját az ábrán látható. 1.

Között elégtelen érzékenységi tényezők a fő EPG: vashiány, az akut és krónikus fertőzés, gyulladás és egyéb kísérő körülményektől kíséri túlzott termelése a proinflammatorikus citokinek. Egyéb okok relatív EPO rezisztencia betegeknél megfelelő vasraktárakat betegek közé tartoznak: a nem megfelelő dialízis, krónikus hemolízis, a B12-vitamin-hiány, vagy folsav, L-karnitin, pajzsmirigy diszfunkció (mint például a hyperthyreosis és hipotireózis), a rák, a vér betegségek és mérgezés alumínium. Ellenállás ESP lehet kifejlődik, ha gyógyászati ​​készítmények - angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok, az angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB-k) és a H2-receptor, teofillin, A-vitamin, mielosupressantov, allopurinol.

A leggyakoribb és tanulmányozták az oka a nem kielégítő választ ESP működőképes (koncentrációja ferritin> 100 mg / l, a transzferrin szaturáció <20%, количество гипохромных эритроцитов> 6%) vagy abszolút (a szérum ferritin szint <100 мкг/л) дефицит железа (Fe). Функциональный дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и эритробласты. Лечение большими дозами ЭСП может приводить к снижению насыщения трансферрина даже при достаточных запасах Fe, что расценивается как функциональный дефицит Fe.

A refrakter anémiás páciens monitorozni kell mutatók Fe egyensúlyt, és meghatározza az oka a hiány (azaz, rejtett gyomor-bélrendszeri vérzés, a vérveszteség a dializátorban, a rutin veszteség kis térfogatú (5-10 ml) vér betegeknél egy bennmaradó katéteren keresztül és a kerítés a kutatási véletlenszerű elvesztése arteriovenosus sipolyok és mások.). A megfelelő kezelést intravénás vastartalmú szerek (fenntartani a depó Fe - egy fő komponenst képező hem) egy fontos stratégia. Index növekvő eritropoietikus aktivitása befolyásolja a növekedés ESR abszorpciós erythron transzferrin, ami függ a biológiai hozzáférhetősége Fe, és korrelál a növekedés a keringő oldható transzferrin receptorok.

Az utóbbi években széles körben tárgyalt a szerepe hepcidin- kulcsfontosságú szabályozó homeosztázis Fe. Hepcidin-, egy kis cisztein gazdag polipeptid szintetizált elsősorban a májsejtekben és a vesén keresztül ürül. Hepcidin kötődik egy transzmembrán fehérje ferroportin, az egyetlen ismert celluláris exportőre Fe, Fe elnyomja a hozam a sejtek. Fokozott hepcidin- terheléssel Fe gátlásához vezet annak felszívódását a vékonybélben, engedje a hepatociták és a retikuloendoteliális rendszerben. Fertőzés és gyulladás nizkograduirovannoe növeli a hepcidin- korlátozó részt erythropoiesis Fe (Fe állapotától függetlenül, a szerv vagy eritropoietikus aktivitás), és amely ezáltal a közvetlen összefüggést a gyulladás és az anyagcsere Fe anémia [9-12]. Egy nemrégiben készült tanulmány [13], azt mutatják, hogy prohepcidin és oldható transzferrin receptorok a szérumban együtt CPB, amelyek markerek rezisztencia vérszegénységhez ESP terápia.

Egyes betegeknél kezelt hemodialízissel (HD), még akkor is, miután elegendő rendeltetési Fe készítmények tárolt EPO rezisztens vérszegénység, amely a kizáró ok más ellenállási tényezők: gyulladásos fertőző folyamatok (például, fertőzéses szövődmények a érbe, sebészeti gyulladás, stb .) és a szisztémás gyulladásos reakciók, amelyek a fő megnyilvánulásai akut fázis válasz, hypercytokinemia, a megjelenése a szisztémás keringésben a leukocita aktiváció termékek és a komplement rendszer.

Közötti szoros kapcsolat magas szintű gyulladásos markerek (ferritin, IL-1, IL-6, a tumor nekrózis faktor, interferon-gamma, CRP) és LSI megerősítést nyert nagy csoportjában betegek HD-EPO refrakter anémia. Azt találtuk, hogy a citokin-indukált gyulladás közvetlenül gátolja a endogén és exogén EPO az eritroid prekurzorok és részben gátolja a mobilizáció és szállítása a vas. Egy szerepet ebben a folyamatban lehet közötti kölcsönhatást EPO és receptora, számának csökkentése az EPO receptorok. Ezen túlmenően, a citokinek gátolják a növekedést a eritroid progenitorok vitro - egy hatás, amely valószínűleg rájött a citokin-közvetített apoptózis indukálása, - és közvetlen toxikus hatást eritroid prekurzor, amely keletkezik, legalább részben, egy nitrogén-oxid szabad gyökök.

Nemrég azonosítottak olyan genetikai polimorfizmusok fontos szerepet játszanak patogenezisében „gyulladásos” vérszegénység. Egy klinikai vizsgálatban, 167 kezelt betegeknél HD, azt találtuk, hogy, függetlenül más hagyományos rizikófaktorok vérszegénység, a betegek az ACE DD genotípusú szignifikánsan alacsonyabb volt LSI értékeket betegekhez képest ACE II genotípusból vagy ACE ID [14- 18].

Egy randomizált vizsgálatban, Costa E. és munkatársai. [14], azt találták, hogy a betegek kezelt HD, és nem reagálnak a terápiára ESP, alacsonyabb volt a szérum albumin, limfociták és CD4 + sejtek betegekhez képest megfelelő eritropoetikus válaszreakciót. Az eredmények azt sugallták között kapcsolat EPO-ellenállás és a nagysága a gyulladásos reakciót.

Visszaszorítják a gyulladásos aktivitás (amikor lehetséges) visszaállítja érzékenység ESP. Megértése közötti komplex kölcsönhatások gyulladásos citokinek és EPO szintézis lehetővé teszi az új stratégiákat leküzdeni az ellenállást a vérszegénység, beleértve anti-citokin és antioxidáns terápia.

ESP kezelés nem befolyásolja a vitamin- a vérplazmában, azonban dializált betegek ritka esetekben kialakulhat hiányban a vízben oldódó vitaminok kapcsolatos vért, a folsav és a B12-vitamin. A szakirodalom leírja esetekben leküzdésének ellenállás az ESP kijelölésére B12 és a nagy dózisú folsav.

Egy másik potenciálisan fontos, de megtámadott faktor részt vesz ellenállás az ESP, a hiánya L-karnitin - észter palmitinsav. A kísérletben, karnitin növeli a eritroid telepképző egységek egér csontvelő, ami arra utal, hogy szerepet játszik a stimuláció erythropoiesis [21]. Oxidatív stressz betegeknél végstádiumú CKD vezet lipidperoxidáció eritrocita membránok és azok lebomlási, ezáltal fokozza, vérszegénység. Deficiency L-karnitin destabilizálja a vörösvérsejt membránon, és csökkenti a túlélést. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint Reuter S. E. és munkatársai. [22] szignifikáns negatív korrelációt szintje közötti L-karnitin és az IRE, hogy segített megerősíteni szerepe a rezisztencia kialakulását.

Ellenállás ESP oka lehet, hogy csökken a hídfő a vérképzés, mert szubsztitúciós eritroid csontvelő plazma sejtek vagy fibrózis betegeknél ATG. A mellékpajzsmirigy hormon (PTH) potenciálisan befolyásolja a váladék a EPO vese peritubuláris fibroblasztok által közvetett mechanizmusok befolyásolása érzékenységét erythroid progenitor EPO. Al-Hilali N. et al. [23] becsült érzékenység ESP vérszegénység 118 beteg (DG - 70,3%, és a folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) - 29,7%) az ATG és talált közötti erős kapcsolatot EPO hyporeszponzív és magas PTH. Eredmények a prospektív klinikai vizsgálat kezelt betegek között GC megerősítette a kapcsolatot ATG több súlyos vérszegénység és ellenállás ESP. Calcitriol terápia vagy a mellékpajzsmirigy átléphetünk vérszegénység ellenálló ESP egyes betegeknél.

Annak ellenére, hogy a modern víz tisztítási módszerek használhatók előállítására dializátum hosszú HD betegekben van egy lassú felhalmozódása a szervezetben alumínium (Al). Együtt a dializátum, a forrása a érkezése a szervezetben a betegek a használata a Al-tartalmú foszfát kötőanyagok és antacidok.

Úgy tartják, hogy az Al a felszívódást a gyomor-bél traktusban növeli hiány Fe, Al és belép a sejtbe transzferrin-komplex kölcsönhatás a specifikus receptor Al, Fe kiszorítja a citoplazmából a sejtmagba és a mitokondriumok. Behatol eritroid prekurzorok, Al ad képződése hem gemsinteziruyuschih aktivitásának gátlására enzimek. Megzavarása hem-szintézisben, és az anyagcserét befolyásoló Fe, Al súlyosbítja vérszegénység és hozzájárul az ellenállása, hogy ESP.

Néhány betegnél EPO rezisztencia rosszindulatú daganatok és a hematológiai betegségek. ESP rezisztencia általában megfigyelhető a mieloproliferatív betegségeknél, myelodysplasiás szindrómák, hemoglobinopátiák, néha a myeloma multiplex és krónikus limfocitás leukémia.

Ellenállás ESP anémia lehet kapcsolatos, hogy az alultápláltság - egy komplex szindróma, amelyben van egy összefüggést az alultápláltság és a gyulladásos reakciót. A jelenség egy jelentős csökkenése túlélése HD betegek kis súly képest betegeknél megnövekedett testtömeg-index (BMI) nevezték fordított epidemiológiája [24].

Ellenállás ESP miatt előfordulhat, hogy a kábítószer-használat, és gyakran közepette felírt vérnyomáscsökkentő gyógyszerek érintő renin-angiotenzin rendszer (RAS). Között a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek csak ACE-gátlók és az ARB-k indukálnak vérszegénység többféle mechanizmus, beleértve gátló hatása a képződését az EPO (valószínűleg keresztül értágulat és csökkenő hipoxiás EPO-aktivitás), és növekedést a plazma N-acetil-serylaspartyl-lizil-prolin tetrapeptid (AcSDKP), által termelt stroma csontvelő sejtek. AcSDKP gátolja a hematopoietikus progenitorok, és annak lebomlási hajtjuk ACE. Úgy véljük, hogy az ACE-gátlók blokkolják a RAS helyi elemek a csontvelőben, amelyek részt vesznek a vérképzés szabályozásában. Receptorok angiotenzin (AT) 1 expresszálódik eritroid prekurzor; és az AT II, ​​Ezekhez a receptorokhoz kötődve, szabályozza erythropoiesis függetlenül keringő EPO és az ACE fenotípus. Válaszul a specifikus receptorokhoz, az AT II aktiválja JAK-2 kináz - hematopoietikus inger vektor, amely képződik, miután a kölcsönhatása EPO és receptora. ARB-k blokkolják ezt aktiválási mechanizmusa [27, 28].

Részleges vörösvérsejt aplasia (PRCA) - egy olyan szindróma, amelyet súlyos normocitás vérszegénység retikulocytopénia és hiánya erythroblastok a csontvelőben. A PRCA bejegyzett kezelésére Epoetin Alfa és nagyon ritkán, a béta egy nagyon ritka oka EPO ellenállás. Egy ilyen helyzetben szükség van, hogy meghatározzuk az antitestek jelenlétét a EPO és hagyja abba a kezelést epoetin nem csak, hanem más ESP.

Íme a saját klinikai megfigyelése egyik ritka oka a vérszegénység epoetinre ellenállás rövid hatású, ami legyőzi az kinevezését alfadarbepoetin.