Új gyógyszerek a neurológiai betegségek kezelésére
Memantin-hidroklorid (Namenda; gyártó Forest / Merz) # 151; Ez megvédi a neuronokat a sérülés által okozott megnövekedett aktivitása a receptor N-metil-D-aszpartát (NMDA), amely kapcsolatban van számos neurodegeneratív betegségek. Ez az első kábítószer jóvá az FDA az Alzheimer-kór enyhe vagy súlyos.
memantin GIDROHLODRID
Alzheimer-kór, amely hatással mintegy 15 millió embert foglalkoztat világszerte, egy neurodegeneratív betegség jellemző fokozatos elvesztése a memória és a kognitív funkciók [1]. Jelenleg nincs engedélyezett gyógyszer, ami befolyásolhatja a mechanizmus, amely a fejlesztés a betegség. A fő eszköze az Alzheimer-kór ma inhibitorai acetilkolinészteráz (AChE), amelyek gátolják a bontást az acetilkolin, és ezzel megakadályozzák jellemző az Alzheimer-kór kolinergiás neurotranszmissziót zavarokat [1]. Ezek a gyógyszerek jóváhagyott kezelésére enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór, de nem kezelésére használják a későbbi szakaszában a betegséget.
dolgozzanak ki egy keretet
Receptor N-metil-D-aszpartát (NMDA) képviseli az egyik három típusú ligandum kontrollált ioncsatorna neuronokon glutamátra reagáló, a fő serkentő neurotranszmitter az emlősök központi idegrendszerben [2]. A giutamát kötődése, és a ko-agonista glicin szükséges csatornák megnyitására amelyeken keresztül a kalciumionok behatolni. Amellett, hogy a glicin kötőhely, a csatorna vannak más központok modulátor (1A.).
1. ábra A gefitinib
a) egyszerűsített jelfolyamatábra szerte epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) [3, 4]. A ligandum kötést okok receptor dimerizációját. Ez vezet a receptor autofoszforilezését, amely gátolja gefitinib.
b) szerkezete gefitinib és annak hatását (in vitro) inhibitorként különböző tirozin-kinázok [9]. MARK # 151; mitogén-aktivált protein-kináz; TGF # 151; Az átalakító növekedési faktor; TK # 151; tirozin-kináz domént.
Az NMDA receptorok fontos élettani szerepe a tanulás és a memória. Túlzott aktivitása ezen receptorok a megnövekedett glutamát felszabadulását, ami túlzott kalcium felhalmozódását, ami a neuronok pusztulása (néven ismert jelenség „excitotoxicitás”) [2]. Vannak a különböző adatok, hogy az excitotoxicitás által közvetített NMDA, hogy fontos szerepet játszik számos neurodegeneratív betegségek, mint például akut (stroke) és a krónikus (Alzheimer-kór). Ebben az összefüggésben, erőfeszítései tudósok arra irányultak, a fejlődő az NMDA antagonisták ilyen rendellenességek kezelésére [2, 3]. Klinikai vizsgálatok az első generációs NMDA antagonisták csalódást elsősorban mellékreakcióiként a központi idegrendszerben (például hallucinációk). Később azonban az NMDA antagonisták hoztunk létre jobb toleranciát, különösen memantin.
a hatóanyag tulajdonságaitól
Memantin (ábra. 1b) először szintetizált Eli Lilly a korai 60-as, mint potenciális antidiabetikum, de nem volt hatástalan egy egyedben a vércukorszintet [4]. Később kiderült, hogy a memantin képes hatnak a központi idegrendszerre, és 1986-ban a németországi klinikai vizsgálatokban a gyógyszer szerveztek a demencia kezelésére, de csak 1989-ben azt találtuk, hogy a mechanizmus a terápiás hatása memantin pontosan az NMDA-receptor-antagonista [3, 5]. 1989-ben a vállalat megkezdte forgalmazó Merz a memantin amelyet Németországban a demencia kezelésére.
Memantin egy NMDA nem kompetitív antagonistája alacsony affinitása a receptorhoz, de nem okoz olyan mellékreakciókat a CNS egyéb NMDA antagonisták [3]. Azt javasolták, hogy ennek oka, hogy a nagyfeszültségű-függőség és gyors kioldású memantin kinetikáját, amellyel csak gátolja patológiás memantin helyett fiziológiás Az NMDA receptorok aktiválásának [3].
klinikai adatok
Memantin-hidrokloridot használunk, amelynek kezdeti dózisa 5 mg naponta egyszer orálisan hetente növekvő dózisaival 5 mg per nap és körülbelül 20 mg naponta (naponta 2-szer 10 mg). Hatásosság olyan adagolási módban adagoljuk, közepesen súlyos Alzheimer-kór erősségét két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat [7]. Kognitív funkciókra értékelték egy speciális vizsgálatsorozat (súlyosan károsodott elem), amely magában foglalja a vizsgálatok a figyelmet, a nyelvi készségek, orientáció, a memória és a m. P. mindennapi funkciók is értékelte specifikus tesztekkel (ADCS-ADL).
Az első vizsgálat időtartama 28 hét; hogy részt vesz a 252 beteg egy korábbi diagnózis # 151; Az Alzheimer-kór mérsékelt vagy súlyos. A kezelt betegek memantin-hidroklorid jelentős javulás mutatkozott mind a kognitív funkció és a napi placebóhoz képest csoportban a betegek [6, 7].
A második vizsgálat időtartama 24 hét; Az ülésen részt vett 404 beteg az előzetes diagnózist # 151; legalább hat hónapig, és amely kapott egy állandó dózisú donepezil az elmúlt három hónapban; [7] (Pfizer által gyártott / Eisai Aricept) Alzheimer mérsékelt és súlyos, amelyet előzetesen kezelhetjük egy acetilkolinészteráz inhibitort donepezil. Kezelt betegeknél a memantin és donepezil-hidroklorid mutatott jelentős javulást mindkét kognitív funkció és a napi kezelt betegekhez képest a donepezil és a placebóval [7].
A betegek mindkét vizsgálatban figyeltek degradáció folytatódott, de lassítják a folyamatot, és még egy enyhe javulást kezelt betegeknél a memantin-hidroklorid, kifejezettebb volt [7].
Memantin-hidroklorid az kezelésére közepesen súlyos demencia Alzheimer típusú [17].
piacelemzés
új funkciók
A legutóbbi megjelenése memantin az Egyesült Államokban és Európában (Németország kivételével, ahol a memantin értékesített 1989-től) új távlatokat nyit a terápiás lehetőséget súlyos Alzheimer-kór. Memantin alkalmazhatunk kombinációban az AChE-inhibitorok, vagy annak alternatívájaként, hogy őket, a betegek intoleráns ilyen készítmények vagy immunis hatásuk. Memantin bizonyította mérsékelt hatékonyságát a klinikai vizsgálatok során. Úgy tűnik, ez nem befolyásolja a mögöttes okokat az Alzheimer-kór: amiloid plakkok és idegrost csomó. Ugyanakkor komoly szükség van egy új terápiás szer, és kedvező mellékhatás-profillal FDA jóváhagyását a memantin, mint az első gyógyszer bizonyított hatékonyságú kezelésére közepesen súlyos tünetei az Alzheimer-kór.
piaci kilátások
Belül egy-két év, a memantin lesz különleges helyet foglal el a piacon kezelésére közepesen súlyos Alzheimer-kór. Ezen kívül a cég Forest bejelentette, hogy kérelmet nyújtson be jóváhagyásra memantin használható enyhe Alzheimer-kór, amint elkészült fázis III klinikai vizsgálatokban. Következésképpen az aránya memantin a piacon ebben az időszakban gyorsan fog nőni. Annak ellenére, hogy a piac telítődése kezelésére enyhe formája az Alzheimer-kór, az várható, hogy az értékesítési volumen memantin lesz elég magas. A klinikai vizsgálatok, a memantin és donepezil kombinált terápia hatékonyabb, mint a monoterápia donepezil [7]. Sok szakértő azt jósolják, hogy mivel a rugalmasabb, mint Európában, politika, biztosítási kártérítés az USA-ban, a memantin fogják használni nem csak mint monoterápia közepesen súlyos Alzheimer-kóros, hanem kiegészíti az AChE inhibitorok. Európai szakértők visszafogottabb a saját felhasználására vonatkozó előrejelzéseiket memantin kombinációs terápia miatt mérsékelt költségek és a magas hatékonyságot.
A memantin lesz versenyezni több fronton. AChE inhibitorok gyártók tervezik kiterjeszteni az alkalmazási körét ezen eszközök és súlyos Alzheimer-kór. Klinikai vizsgálatokat végeztek hosszú ideig, hogy ezek a változások jóvá egy éven belül. Sőt, most úgy tűnik szerek potenciálisan, amely képes hatni a mechanizmus a betegség, mennyiségének csökkentésével amiloid plakkok (táblázat. 1). Ha ezek az eszközök hatékony, ez lesz a forradalom az Alzheimer-kór. Az Advent a megbízható diagnosztikai eszközök hangsúly eltolódott a betegség kezelésére korábbi szakaszaiban, amikor könnyebb megállítani a plakk-képződés. Ha a gyógyszerek befolyásolják a mechanizmus az Alzheimer-kór, jelenik meg a piacon, részesedése a memantin és acetilkolin-észteráz inhibitorok csak kis számú beteg előrehaladott betegség.
Táblázat. Egyes gyógyszerek kezelésére fejlesztettek ki az Alzheimer-kór
2. ábra A piac gyógyszerek kezelésére Alzheimer-kór
más gyógyszerek # 151; kezelésére Alzheimer-kór szövődmények (például, antipszichotikumok és antidepresszánsok). Az Egyesült Államokon kívül, a memantin által forgalmazott Lundbeck (márkanéven Ebixa) és Merz (márkanéven Axura). Az adatok adják a hat nagy gyógyszeripari piacokon (USA, Franciaország. Olaszország, Spanyolország, Nagy-Britannia és Japán).
Forest Company kívánja bővíteni a listát a jelzéseket a memantin, hogy tartalmazza, különösen a fájdalom. A gyógyszer áthalad fázis II klinikai vizsgálatokban. Ha memantin majd elfoglalja helyét a piacon anti-fájdalom, a kötet eladási meghaladhatja $ 1 milliárd. Ugyanakkor, mivel a növekvő verseny a piacon az Alzheimer-kór, a piacon maximális éves értékesítési memantin lesz szerényebb, és hogy elérje 400 # 150; US $ 600 Mill.
aprepitantra
Hányás és hányinger # 151; néhány kellemetlen mellékhatása a rák kemoterápiás, ezért szükség van hatékony eszköz a megelőzés ezen jelenségek. Ekkor, az erőfeszítések fejlesztők összpontosított blokkoló neurotranszmitter receptorok hányás központja az agytörzsben [9, 10]. Gyógyszerek, amelyek blokkolják a receptor az 5-HT, hatékonyan megakadályozza az akut (a nap folyamán) előidézett hányás vysokoemetogennyh segítségével olyan módon is, például, a cisplatin, azonban, a megelőzés a késleltetett hányás kiváltott ugyanolyan módon, ezek sokkal kevésbé hatékonyak [9].
Neurokinin-1 (más néven P-anyag) egy neuropeptid számos funkciót az idegrendszerben (különösen az, hogy részt vesz a hányási reflex). Ezért, a neurokinin-1 antagonisták, például aprepitant, számos potenciális alkalmazási [11, 12]. Aprepitant megjelenített a képességét, hogy megakadályozza az akut és késleltetett hányás a cisplatin által indukált kísérletek laboratóriumi állatokon, majd a klinikai vizsgálatok során ez a gyógyszer már rendezett a megelőzés a hányinger és hányás a kemoterápia által okozott.
A vizsgálatokban részt vevő betegek részesülő emetogén kemoterápiás gyógyszerek, ideértve a ciszplatin [13, 14]. Aprepitant orálisan, mint egy kiegészítő a normális receptor antagonisták, 5-HT 3 és a kortikoszteroidok. A teljes hatás (nincs hányás) volt megfigyelhető a sokkal nagyobb számú kezelt betegek aprepitant, mint kapó csak standard eszközökkel [13, 14]. Aprepitant, kombinációban más antiemetikus szerekkel megelőzésére akut és késleltetett hányinger és hányás kapcsolódó kezdeti és ismétlődő kezelésekkel vysokoemetogennoy kemoterápiával, beleértve a nagy dózisú ciszplatin [14].
palonosetron-hidroklorid
A kemoterápia a rák, különösen az eszközök használata, mint a cisplatin jellemzi magas előfordulási hányinger és hányás # 151; néhány igen kellemetlen mellékhatások a betegek számára. [9]. Az émelygés és a hányás sorolható akut (24 óra) vagy késleltetett (24 óra után).
A betöltött szerepének vizsgálata a szerotonin (5-HT) kórélettanában hányás vezetett 5-HT 3 receptor antagonisták a 90-es években ez egy jelentős előrelépés megelőzésére akut hányinger és hányás kemoterápiával kapcsolatos. Ezek a gyógyszerek hatnak, hogy blokkolják a kötési folyamatot, az 5-HT receptorok, kezdeményező hányási válaszreakciót. Palonosetron egy rendkívül szelektív és hatásos antagonistája az 5-HT receptor 3 hosszú felezési a végső.
Egy klinikai vizsgálatban végeztünk összehasonlító palonosetron-hidroklorid (oldat intravénás injekció) és más receptorok 5-HT 3 vizsgálatokban részt vett kapó betegek közepes vagy vysokoemetogennoy során a kemoterápia [17, 18]. A tanulmány szerint, palonosetron javallt megelőzésére akut hányinger és hányás kapcsolódó kezdeti és ismétlődő kezelésekkel közepes és vysokoemetogennoy kemoterápia és megelőzésére késői hányinger és hányás kapcsolódó kezdeti és ismétlődő kezelésekkel mérsékelt kemoterápia [17].