A kezelés időtartama a Herceptin HER2-pozitív emlőrákos umedp

1. táblázat ligandumok receptorokhoz az epidermális növekedési faktor

2. táblázat eredményei klinikai vizsgálatok trastuzumab hatásosság mono HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban

Ábra. 1. A hatásmechanizmusa trastuzumab

3. táblázat taxán és trastuzumab kombinálva első vonalbeli kezelését a HER2-pozitív emlőrákos

4. táblázat A trastuzumab: hatásmechanizmusú és ellenállás [3]

Ábra. 2. kísérleti vizsgálata, hogy továbbra is a bevezetése trastuzumab progresszióját követően a HER2-pozitív emlőrák a kombinált terápia, ideértve a trastuzumab

5. táblázat gyógyszer-kombináció hatásos a HER2-pozitív emlőrák rezisztens trastuzumab (Az eredmények összefoglalását a randomizált vizsgálatokból)

6. táblázat Lehetséges szembeni ellenállás leküzdése érdekében trastuzumab

7. táblázat: A nemzetközi klinikai vizsgálatokat a szerepe trastuzumab adjuváns kezelésére HER2-pozitív operábilis emlőrák. Design. betegek

8. táblázat szerepe trastuzumab adjuváns HER2-pozitív emlőrák operálható

Emlőrák (BC) körülbelül 25% esetek jellemezhető HER2-protein túlexpressziója génamplifikáció ErbB2. Egy biológiai szempontból, az ilyen agresszív tumor, amelyet több mint, hogy a klinikailag nyilvánvaló nagy gyakorisággal visszaesések kezelés után, rövid betegségmentes intervallummal és csökken a várható élettartam. HER2-protein családjába tartozik az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), amely négy transzmembrán tirozin-kináz (TK) receptorok: HER1 (EGFR / ErbB1), HER2 (ErbB2 / neu), HER3 (ErbB3); és HER4 (ErbB4).

Amellett, hogy az intracelluláris fehérjét TK-domén, az összes receptor transzmembrán szegmens és az extracelluláris domén felelős kötődését a ligandumhoz. Jelenleg több mint 10 ismert kötődő ligandumok HER1, HER3 és HER4 (táblázat. 1). Ligandum kötődését az extracelluláris domén konformációs változást indukál a receptor-elősegítő dimerizációt más tagjai a család EGFR (homo- vagy hetero), így az aktiválás a TK-domén és a autofoszforiláció. Ennek eredményeként a autofoszforiláció egyes dimer lehet futtatni a különböző intracelluláris jelátviteli útvonalak, hogy továbbítja az aktiváló jelet a sejtmagba, mint például a PI3K / Akt és a Ras / Raf / MAPK és a statisztikák, amelyek fontos szerepet játszanak a tumorigenezisben: növekedés, proliferáció, túlélés, sejtmozgás és apoptózist.

A ligandumok a HER2 még nem sikerült azonosítani. Feltételezzük, hogy ez vonni a folyamatba dimerizációs ko-receptor, hogy heterodimereket képez más tagjai az EGFR család. Ezen kívül a HER2, amelynek konstitutív aktivitás szerepet játszik a ligand-független homo- vagy heterodimerizációját. Úgy véljük, hogy a HER2 a leggyakoribb partnere dimerizációs minden más receptorok, köztük HER3-. Eltérően más EGFR, HER3-receptor nem rendelkezik saját tirozin kináz aktivitást, és jelet előállító igényel heterodimerizációra.

Ezen túlmenően, tartalmaz legalább 6 domének egy kötésben egy regulátor alegység PI3K: p85 a legerősebb az összes EGFR aktivátor PI3K-útvonal. HER3- fontos szerepet játszik a biológiai aktivitását HER2. Kísérleti bizonyítékok vannak arra, hogy a mellrák egyaránt expresszáló sejtvonalak HER2-, és HER3-receptorok nagyobb fokú Akt foszforiiáció. Egyes tanulmányok szerint, HER3 túltermelése társul rossz prognózissal és csökkent túlélési betegek [1].

A fő fehérje mechanizmusát a HER2 génamplifikáció tekintjük. Köztudott, hogy a HER2-expresszió elősegíti kialakulásában. Így, kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a transzfekció A HER2 emlő epiteliális tumorsejtek indukál átalakulás. Azonban, a sejtburjánzás serkentése emlőrák megköveteli a HER2 receptor HER3, amely kiemeli a HER2 / HER3 heterodimer komplex [2].

A fejlesztés és progressziója emlőrák is rokon receptor aktiválása az inzulin-szerű növekedési faktor 1 (IGF-1 R). IGF-1R tárgya továbbá számos receptor tirozin-kináz által kötődik IGF-1 és IGF-2, ez szabályozza a sejtek proliferációját és túlélését. Van bizonyíték közötti keresztreakció jelutak, egy család aktivált EGFR és az IGF-1 R. Így, az emlőrák sejtek, amelyek rezisztensek a trastuzumab, heterodimerizációt között található IGF-1R és HER2, amely lehet az egyik oka a rezisztencia [1].

Bevezetés a klinikai gyakorlatban trastuzumab (Herceptin) - egy humanizált monoklonális antitest a extracelluláris doménje a HER2-protein - drámai hatást gyakorol a betegek túlélési HER2-pozitív emlőrákos, jelentősen javítja mind a közvetlen és a hosszú távú eredmények.

A trastuzumab. A mechanizmus a tumorellenes hatása

A trasztuzumab bonyolult mechanizmus a tumorellenes hatás, ami által okozott blokádja intracelluláris jelátviteli útvonalak, hogy elindul a HER2, és stimulálása tumorellenes immunválasz (ábra. 1) [3]. Ennek eredményeként a klinikai vizsgálatok eredményei a következő hatásai trastuzumab:

• elősegíti a internalizáció és lebomlását HER2;
• Gátolja a sejtszaporodást, és visszaállítja a képességét, tumoros sejtek apoptózis gátlása következtében fellépő PI3K / Akt jelátviteli útvonalat, ami szintén azt eredményezi szinergiát kemoterápiával trastuzumab;
• gátolja a HER2-szabályozott angiogenezis;
• megakadályozza a kialakulását HER2p95 - trankirovannoy HER2-aktív formája a receptor, amelyet az jellemez, a hiánya extracelluláris domén jelenlétében tirozin-kináz-aktivitás, ezáltal gátolja a tumor növekedését;
• indukál tumorellenes immunválasz aktiválása révén antitest-függő celluláris citotoxicitás. A szerkezet a trastuzumab, ami alosztálya immunglobulin G1, Fc dómén van jelen. Ez felismeri annak effektor immunsejtek A receptort expresszáló Fcy. Mivel a kötési természetes killer sejtek Fc doménjéhez trastuzumab lízisét tumorsejtek.

Végzett kezelés hatékonyságát a trastuzumab a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban

Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a metasztatikus HER2-pozitív emlőrák monoterápia trastuzumab hatásos mind az első és az azt követő vonalak a kezelés (táblázat. 2). A 3. táblázat mutatja az eredményeket egy randomizált tanulmány, mely a hatásosságát taxánok, valamint ezek kombinációja trastuzumab egy első vonalbeli kezelésére HER2-pozitív emlőrák. Összehasonlítva standard kemoterápiás kezelés (CT) (Táblázat. 3) és a Trastuzumab monoterápia (táblázat. 2) a használata trasztuzumab kombináció citosztatikumokkal jelentősen javítja a hatékonyságot az első vonalbeli kezelésére HER2-pozitív emlőrák.

További klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a trastuzumab jól tolerálható és hatásos kombinációban vinorelbin, platina-származékok, capecitabin, gemcitabin, aromatáz inhibitorok [9]. Hozzáadása carbonplatin [10] és a kapecitabin [11], hogy a trastuzumab plusz docetaxel nem vezetett még hatékonyabb kezelések kivételével jelentősen nőtt a medián idő a betegség progresszióját 12,8-17,9 hónap. egy három-módban kapecitabin. Hozzáadása, hogy a kombináció a paclitaxel karboplatinnal és Herceptin lehetséges növelni a frekvencia célkitűzés elérése hatás 36-52% (p = 0,04), a medián betegség progressziójáig eltelt idő 7,1-10,7 hónap. (P = 0,03) növelése nélkül túlélésre (32,2 hónap és 35,7. P = 0,73) a betegek [12].

Jelenleg a Herceptin a szabvány, mint az adjuváns terápia és az első vonalbeli kezelés HER2-pozitív emlőrák. A trastuzumab rendszerint addig adagoljuk, amíg a betegség progressziója, ami elkerülhetetlenül előfordul miatt ellenállása tumorok gyógyszerek. Rezisztenciamechanizmus 4. táblázatban mutatjuk be Az a kérdés, további terápiás taktikák HER2-pozitív emlőrák igen fontos, különösen a kezelés metasztázisos formák.

A kezelés időtartama a trastuzumab előrehaladott emlőrákban

Van-e értelme folytatni a bevezetése Herceptin regisztrációt követően a betegség progresszióját? Ezt a kérdést már vizsgálták kísérletek transzplantálható tumorok HER2-pozitív emlőrák (ábra. 2). Miután a rezisztencia kialakulása a Herceptin tumor maximális tumornövekedés gátlását okozta kombinációja Herceptin-paklitaxel, paklitaxel monoterápia szignifikánsan kevésbé hatásos [13]. A kísérleti adatokat megerősítette egy kis klinikai vizsgálat GBG-26 / BIG03-06, dedikált összehasonlító tanulmány a hatásosságát kapecitabin monoterápiában vagy kombinációban Herceptin metasztatikus HER2-pozitív emlőrák, a Herceptin ellenállás első vonalbeli kezelést kemoterápiával kombinálva [14].

A vizsgálatban 156 beteg, 78 akik közül Xeloda standard módban (X) terápiát jelöltek randomizálás után, a másik 78 - Xeloda közepette folyamatos adagolása a Herceptin (X + H). A fő cél az volt, hogy hasonlítsa össze az idő, hogy a betegség progresszióját. Xeloda kombinációban Herceptin képest Xeloda monoterápiával növekedését eredményezte a medián betegség progressziójáig eltelt idő 5,6-8,2 hónap. (HR = 0,69; 95% CI 0,48-0,97; kétoldalas log-rank p = 0,0338), megnövelt frekvencia elérése objektív hatás 27,0 és 48,1% (OR = 2,50; p = 0,0115) és a kontroll tumor növekedését, beleértve a válasz mértéke, és a betegség stabilizálódását hosszabb, mint 24 hét, a 54,1 és 75,3% -kal (p = 0,0068). A teljes túlélés mediánja kezelés során a betegek a kapecitabin és Herceptin 25,5 hónap. A kapecitabin monoterápiával a háttérben - 20,4 hónap. (P = 0.257).

Egy másik randomizált, fázis III vizsgálatban EGF 104-900, amely bekerült 296 betegek HER2-pozitív emlőrákos rezisztens Herceptin, szenteltek hatásának vizsgálata a „maximális» HER2-blokád [15, 16]. Kiválasztási végeztük kezeléssel randomizálás, amely után a betegek kaptak vagy egy tirozin-kináz-inhibitor és a HER2-HER1- lapatinib receptor, egy standard dózisú 1500 mg / nap, vagy lapatinib 1000 mg / nap a háttérben folyamatos heti beadását trastuzumab. A fő cél az volt, hogy összehasonlítsuk a betegek túlélése a betegség progressziója nélkül. A tanulmány szerint, a kombináció a két célzott terápiák lényegesen hatásosabb, mint a monoterápia lapatinibre. A medián túlélési betegek a betegség progressziója nélkül, lapatinibbel kezelt a háttérben a folyamatos adagolás trasztuzumab 12,0 hét a monoterápiában részesülő betegek lapatinibre - 8,1 hét (HR = 0,73; 95% CI 0,57-0,93; p = 0,008), az objektív hatással - 10 és 7%, medián teljes túlélés - 52 és 39 hét volt, bár a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

Így, az eredmények a két klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy miután a progresszió a kezelés trastuzumab kemoterápiával kombinálva, Herceptin kedvéért hagyja, mint a komponensek egyike, majd a hatóanyag terápia. Ebben az esetben, a kombinációban Herceptin citosztatikus szer alkalmazható, amelyek korábban nem kapja a beteg, sem az egyik célzott gyógyszerhatóanyagok.

Eddig kezelésére HER2-pozitív emlőrákban, amely ellenáll a trastuzumab, a leggyakrabban felírt kombinációja lapatinib Xeloda. Ennek alapját a kiválasztási voltak az adatokat randomizált vizsgálatban EGF100151, amelynek a fő célja az volt, hogy összehasonlítsa a betegség progressziójáig eltelt idő a kezelés a kapecitabin monoterápiában vagy kombinációban lapatinib [17]. A medián betegség progressziójáig eltelt idő szignifikánsan (p

Bejelentkezés