Sorafenib (sorafenib) - a használati utasítást, valódi
Jellemzői anyag [szabály]
Szorafenib egy multi-kináz inhibitor.
Farmakológia [idézet]
Szorafenib csökkenti tumorsejtek proliferációját in vitro. Az eredmények azt mutatják, hogy a szorafenib gátolja több intracelluláris kináz (c-CRAF, BRAF és mutáns BRAF) és a kináz található a sejtfelszínen (KIT, FLT-3, RET, a VEGFR-1, a VEGFR-2, VEGFR-3, és a PDGFR-β) . Úgy véljük, hogy ezek közül néhány-kinázok részt vesznek a jelzőrendszerek tumorsejtek a folyamatok az angiogenezis és az apoptózis. Szorafenib gátolja a tumorok növekedését hepatocelluláris karcinómában és a vesesejtes karcinóma emberekben.
Miután megkapta a tabletták Sorafenib annak viszonyított biohasznosulás 38-49%. T1 / 2 szorafenib körülbelül 25-48 órán át. Befogadási szorafenibbel ismételt dózisok során 7 napon át egy 2,5-7-szoros növekedést a tárolás, míg egyetlen dózis.
Css szorafenib belül éri el a 7 nap, Cmax / Cmin arány kisebb, mint 2.
Felszívódás és eloszlás
Amikor a kiosztott orális dózis meghaladja a 400 mg-os 2-szer naponta, az átlagos Cmax és AUC aránytalanul szorafenib. Kommunikáció a fehérjék - 99,5%.
Anyagcsere és kiválasztás
Anyagcsere szorafenib végzett főleg a májban oxidáció révén közvetített CYP3A4 izoenzim, valamint glyukuronirovaniya által közvetített UGT1A9.
Konjugátumok szorafenib hasítható a gasztrointesztinális traktusban aktivitásának köszönhetően a bakteriális glükuronidáz-aktivitást, amely lehetővé teszi reabszorbeálódnak konjugálatlan gyógyszerek. A egyidejű használatát neomicin hatása a folyamatot, csökkenti az átlagos biohasznosulása szorafenib 54%.
Amikor elérte egyensúlyi szorafenib 70-85%. 8 metabolitjai szorafenibnek azonosítottak, közülük 5 találtak a plazmában. A fő keringő metabolit plazmában szorafenib - piridin-N-oxid - in vitro aktivitást hasonló aktivitását szorafenib, és körülbelül 9-16%. Kézhezvételét szorafenib orális dózis 100 mg (például oldat) 14 napig, megjeleníti 96% -a az előírt adag, 77% - a székletben, 19% - a vizelettel formájában glükuronidok. A módosítatlan szorafenib mennyiségben 51% -a az előírt adag, határozzuk meg a széklettel.
Alkalmazás [idézet]
Sorafenib: Ellenjavallatok [szerkesztés]
Terhesség, szoptatás (szoptatás), a gyermekek életkora, érzékenység szorafenibre.
Alkalmazása terhesség és szoptatás [szerkesztés]
A nők kerüljék a terhességet a kezelés szorafenibbel. Női hozzáféréssel szaporodási képesség tájékoztatni kell a potenciális veszélyt jelent a magzatra sorafenib, amely magában foglalja a teratogenicitást, problémák a túlélés a magzat és embriótoxicitást. Alatt és legalább 2 héttel a kezelés után szorafenibbel kell használni fogamzásgátló módszereket.
Kutatási alkalmazása szorafenibnek nem végeztek terhes nők esetében. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak sorafenib, beleértve azt a képességet egy anyag okoz fejlesztési hibák. Patkányokon végzett kísérletekben az, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a méhlepényen. Feltételezzük, hogy a szorafenib gátolja az angiogenezist a magzatban.
Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik az anyatejbe. Tedd állatok válogatott tej szorafenib és / vagy metabolitjai. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és a hatása szorafenib csecsemők nem vizsgálták, a nők kerüljék a szoptatást a kezelés alatt szorafenibbel.
Sorafenib: Mellékhatások [szerkesztés]
Honnan vérképzés rendszer: nagyon gyakran - limfopénia; Gyakran - leukopenia. neutropenia, anaemia, thrombocytopenia.
Szív-és érrendszer: igen gyakran - vérzés (beleértve a vérzés a gyomor-bél traktusban, a légzőrendszert és a vérzés az agyban), megnövekedett vérnyomás; Gyakran - pangásos szívelégtelenség. miokardiális iszkémia és / vagy miokardiális infarktus; ritkán - hipertóniás krízis; ritkán - meghosszabbítjuk a intervallum QT.
A légzőrendszer: gyakran - rekedtség; ritkán - orrfolyás, egy hasonló jelenség, intersticiális tüdőbetegség (pneumonitis, sugárzás pneumonitis, akut légzési distressz szindróma interstitialis pneumonia, pneumonitis, tüdőgyulladás.).
Az emésztőrendszer: nagyon gyakran - hasmenés, hányinger, hányás; Gyakran - stomatitis. szárazra a szájnyálkahártyán, glossodiniya, dyspepsia. dysphagia, étvágytalanság, székrekedés; ritkán - gastrooesophagealis reflux betegség. gyomorhurut, hasnyálmirigy-gyulladás. perforáció a gyomor-bél traktus, emelkedett bilirubinszint (beleértve a sárgaságot), epehólyag-gyulladás. cholangitis; a frekvencia ismeretlen - hatóanyagok által indukált hepatitiszt.
A idegrendszer: gyakran - perifériás szenzoros neuropátia, depresszió; ritkán - reverzíbilis encephalopathia szindróma.
Részéről a szerv a hallás: gyakran - fülcsengés.
Részéről a váz- és izomrendszer: gyakran - ízületi fájdalom, izomfájdalom; A frekvencia ismeretlen - rhabdomyolysis.
Immunrendszer: ritkán - túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrreakciók, csalánkiütés); gyakorisága nem ismert - angioödéma. anafilaxiás reakciók.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: nagyon gyakran - hipofoszfatémiát. szintjének növekedése lipáz és amiláz; Gyakran - transzaminázok szintjének átmeneti emelkedése (ALT, AST), hypocalcaemia; ritkán - kiszáradás. hyponatraemia. tranziens szintjének emelkedése, az alkalikus foszfatáz az eltérést a normális szintre MHO értékek és prothrombin.
Egyéb: igen gyakran - fáradtság, fájdalom különböző lokalizáció (beleértve a fájdalmat a szájüregben, hasi fájdalom fájdalom a tumorok, fejfájás, fájdalom a végtagokban.); Gyakran - gyengeség, influenzaszerű tünetek, láz, fogyás; ritkán - fertőzés.
Kölcsönhatás [idézet]
Készítmények indukáló aktivitását CYP3A4 (például a rifampicin. Fenitoin. Karbamazepin. Fenobarbitál. Dexametazon és gyógyszerek tartalmazó orbáncfű gyógynövény kivonat), növelheti az anyagcsere szorafenib, és így csökkenti annak koncentrációját a szervezetben. Folyamatos egyidejű vétele szorafenib együtt rifampicin csökkenését eredményezte az AUC szorafenib átlagosan 37%.
Klinikai farmakokinetikai interakció szorafenibbel citokróm CYP3A4 inhibitorok között nem.
Egyidejű kezelés szorafenibbel és warfarin nem vezetett a változás az átlagos értékek a PX és MHO a placebóhoz képest. Javasoljuk azonban, hogy rendszeres meghatározása MHO valamennyi kombinált terápiát kapó betegeknél szorafenibbel és warfarin.
Szubsztrátok csoport-specifikus izoenzimek a citokróm P450
Egyidejű kinevezésével midazolam. dextrometorfán, és az omeprazol. szubsztrátja a citokróm CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 volt, míg a 4 hetes szorafenibnek nem változott az expozíciós szintet jegyzett gyógyszerek. Ezek a megfigyelések azt jelzik, hogy a szorafenib nem gátolják vagy indukálják izoenzimek a citokróm P450-csoport.
Ennek eredményeként a szimultán alkalmazása a szorafenib és paclitaxel növekedés volt, nem pedig csökken az expozíció 6-OH paklitaxel, aktív metabolitja a paklitaxel, amely képződik keresztül a CYP2C8. Ezek az adatok azt jelzik, hogy az in vivo szorafenib nem lehet a CYP2C8 inhibitora.
Az egyidejű használata ciklofoszfamid és sorafenib eredményezett enyhe csökkenést expozíciós ciklofoszfamid, de nem csökkenti a szisztémás expozíciót figyeltek 4-OH-ciklofoszfamid, amely egy aktív metabolitja ciklofoszfamid, amely képződik elsősorban CYP2B6. Ezek az adatok azt jelzik, hogy az in vivo szorafenib nem lehet egy inhibitora CYP2B6.
Kombinált és más daganatellenes szerek
Az egyidejű paclitaxel (225 mg / m 2) és carboplatin (AUC = 6) együtt szorafenibbel (≤400 mg 2-szer naponta) egy 3 napos időközönként a fogadó szorafenib adagolás előtt és után a paclitaxel és carboplatin. Ez nem volt szignifikáns hatása a paklitaxel farmakokinetikáját.
Az egyidejű paclitaxel (225 mg / m 2 1 3 hetente) és carboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (400 mg, 2-szer naponta, megszakítás nélkül a használata Sorafenib) növekedéséhez vezetett az expozíció szorafenib 47% paclitaxel - 29% és a 6-OH-származék paclitaxel - 50%. Farmakokinetikáját carboplatin változatlan maradt. Ezek az adatok azt mutatják, hogy nincs szükség az adag módosítása alkalmazásakor paclitaxel és carboplatin szorafenibbel egy 3 napos intervallumokban részesülő szorafenib. Továbbra is ismeretlen klinikai jelentősége csekély növekedését expozíció szorafenib és paclitaxel, míg a sorafenib megszakítás nélkül alkalmazandó.
A egyidejű használatát kapecitabin (a 750-1050 mg / m2-re az 1., a 14. napon belül minden 21 napos) és sorafenib (200 vagy 400 mg naponta kétszer megszakítás nélkül vétel) nem eredményezett szignifikáns változást a a szorafenib-expozíció. kapecitabin expozíciós de nőtt 15-50%, és az expozíció az 5-FU (kapecitabin metabolitjai) nőtt 0-52%. Továbbra sem ismert klinikai jelentősége ennek a kis, vagy közepes expozíció növekedését kapecitabin és az 5-FU fogadása közben szorafenibbel.
Egyidejű A szorafenib és doxorubicin növekedéséhez vezet az AUC doxorubicin 21% -kal. Amikor A szorafenib és irinotekán aktív metabolitja, az SN-38, amely tovább metabolizálódik bevonásával UGT1A1, növekedést mutatott az AUC SN-38 a 67-120% -os növekedés az AUC és irinotekán a 26-42%. A klinikai jelentősége ezeknek a megfigyelések nem ismert.
A egyidejű használatát docetaxel (75 vagy 100 mg / m 2, ha az egyes 21 napos) és sorafenib (200 vagy 400 mg 2-szer naponta 2 és a 19. napon 21-napos ciklus) 3 napos időközönként beadása előtt és után a docetaxel kíséri az AUC és Cmax docetaxel 36-80 és 16-32%. Amikor A szorafenib Docetaxellel legyen óvatos.
Az egyidejű használata neomicin, a nem-szisztémás használt antibiotikum felszámolására irányuló gasztrointesztinális flórát vezet befolyásoló enterohepatikus keringés sorafenib, csökkentve az expozíció szorafenib. Egészséges önkéntesek kezelt 5 napig neomicinnel átlagos biohasznosulása szorafenib csökkent 54%. A klinikai jelentősége ezeknek az adatoknak ismeretlen. Hatása más antibiotikumok nem vizsgálták, de valószínűleg függ a képesség, hogy csökkentik a glükuronidázzal.
Sorafenib: adagolásra és [szerkesztés]
Az ajánlott napi adag szorafenib - 800 mg (4 tabletta 200 mg-os.). A napi dózist két adagban (2. táblázat 2-szer naponta).
A kezelést addig folytatjuk, amíg amíg a klinikai hatékonyságát szorafenib vagy elfogadhatatlan toxicitás a keresete.
Óvintézkedések [szerkesztés]
sorafenib kezelést kell alkalmazni felügyelete mellett a szakember, aki jártas az alkalmazását rákellenes gyógyszerek.
A kezelés során, szorafenib kell rendszeresen figyelemmel kíséri, a perifériás vér (beleértve Buffy képlet és vérlemezkék).
A leggyakoribb mellékhatások fogadásakor szorafenibbel voltak bőrreakciók a végtag (kéz-láb eritrodizesteziya) és bőrkiütés. A legtöbb esetben ezek az 1. és a 2. fokú és nyilvánul meg elsősorban az első 6 hetes kezelés szorafenibbel. A kezelés a bőr toxicitás használhatják a helyi termékek tüneti hatása. Ha szükséges, átmenetileg hagyja abba a kezelést, vagy változtassa meg az adagolást szorafenibre vagy súlyos vagy visszatérő esetekben bőrreakciók terápia szorafenibbel felborult.
A kezelt betegek szorafenibbel, a hipertenzió incidenciájának növekedését számoltak. A magas vérnyomás általában valamely könnyű és közepes, azt figyeltük meg a kezelés kezdetén és ellenállt kezelés standard magas vérnyomás elleni szerek. A kezelés során szorafenibbel rendszeresen ellenőrizniük kell a vérnyomást, és állítsa be a növekedés vérnyomáscsökkentő kezelést, ha szükséges. Súlyos vagy tartós magas vérnyomás, vagy a megjelenése hipertóniás válságok ellenére, hogy megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell vizsgálni a kezelés abbahagyása szorafenibbel.
Sorafenib növelheti a vérzés kockázatát. Súlyos vérzés ritkán fordulnak elő. Ha bármilyen vérzés orvosi beavatkozást igényel, ajánlatos figyelembe venni a kezelés abbahagyása szorafenibbel. Tekintettel a potenciális kockázat a vérzés betegek differenciált pajzsmirigyrák beadása előtt szorafenib kell végeznie a helyi kezelésére tumor beszivárgását a légcső, hörgő és a nyelőcsövet.
A közös találkozót a warfarin és szorafenibbel néhány betegnél ritkán epizódok vérzés vagy növeli MHO. A közös találkozót a warfarin és sorafenib szükséges a rendszeres meghatározása PV / MHO, klinikai tünetei a vérzés.
Abban az esetben, sebészeti beavatkozás ajánlott felfüggesztését szorafenibbel terápiás készítmények óvintézkedéseket. Klinikai megfigyelések az újbóli részesülő szorafenibbel műtét után, nagyon kevés. Ezért a döntés, hogy folytassa szorafenibbel a műtét után kell alapulnia klinikai értékelés megfelelőségének a sebgyógyulást.
Abban az esetben, iszkémia és / vagy miokardiális infarktus kell ideiglenesen vagy véglegesen abba a kezelést szorafenibbel.
Megállapítást nyert, hogy a kérelem szorafenib eredményez meghosszabbítjuk a intervallum QT / QTc, ami növeli a kamrai ritmuszavarok. Sorafenib kell alkalmazni azoknál a betegeknél a tárgyévet követő meghosszabbítása QTc-szakaszra vagy kifejlődésének kockázatát ilyen állapot: veleszületett QT-szindróma hosszúkás rés; részesülő antraciklin terápia magas összdózis; hogy bizonyos antiaritmiás szerek vagy más, ami a QT-intervallum megnyúlását; valamint betegek elektrolit zavarokat, köztük hypokalaemiát. hypocalcaemia vagy hypomagnesaemiás. Alkalmazásakor szorafenib az ilyen betegeknél kell lennie periodikus EKG monitor, és mérjük az elektrolit koncentrációt (magnézium, kálium, kalcium).
Emésztőrendszeri perforáció előfordul ritkán, és leírása a kevesebb, mint 1% a kezelt betegek szorafenibbel. Egyes esetekben, ezek az események nem jártak a tumorok a hasüregben. Abban az esetben, perforáció az emésztőrendszer kezelt szorafenibbel meg kell szüntetni. Nincsenek adatok a kezelés szorafenibbel súlyos májkárosodásban (C osztályú Child-Pugh osztályozás). Mivel a szorafenib származó elsősorban a májban súlyos májkárosodás növelheti szorafenib lépéseket.
Alkalmazásakor szorafenib betegeknél differenciált pajzsmirigyrák kezelésére ajánlott a vér kalcium-koncentráció. A klinikai vizsgálatokban a betegek differenciált pajzsmirigyrák, különösen azokat, akik kórtörténetében hypoparathyreoidismus, megfigyelt gyakoribb és súlyosabb megnyilvánulásai hipokalcémia, mint betegek vesesejt és a hepatocelluláris karcinóma. Egyes betegek differenciált pajzsmirigyrák kezeljük szorafenibbel klinikai vizsgálatokban, a koncentráció a pajzsmirigy-stimuláló hormon haladta meg a 0,5 mU / l. Alkalmazásakor szorafenib ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell koncentrációját a pajzsmirigy stimuláló hormon. Óvintézkedések szorafenib beadni metabolizálódó gyógyszerek, / kimeneti túlnyomórészt bevonásával UGT1A1 (mint például irinotekán).
A egyidejű használatát docetaxel (75 vagy 100 mg / m 2) és sorafenib (200 vagy 400 mg 2-szer naponta) egy 3-napos időközönként beadása előtt és után a docetaxel kíséri AUC növekedést docetaxel 36-80%. Amikor A szorafenib Docetaxellel legyen óvatos.
Az egyidejű használata neomicin csökkentheti a biológiai hozzáférhetőségét szorafenib.
Két randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, összehasonlításakor biztonsági és hatékonysági mint első sorban a kétkomponensű-alapú kemoterápia platina gyógyszerek (karboplatin / paklitaxel és külön-külön a gemcitabin / ciszplatin) kombinálva szorafenib vagy anélkül a betegek késői stádiumú betegeknél (NSCLC nem-kissejtes rák ) nem volt lehetséges adatok javítják a teljes túlélést. Biztonsági adatok általában összhangban vannak az eredmények korábban leírtuk. Azonban, mindkét vizsgálatban, a betegek a pikkelyes sejtes karcinóma, a tüdő oldatát két-kemoterápia platina alapú gyógyszerek kombinációban szorafenibbel, hogy nagyobb volt a mortalitás összehasonlítva a betegcsoportban, akik csak két-kemoterápia platina alapú gyógyszerek (paclitaxel / carboplatin: hazárd 1,81, 95% CI 1,19-2,74; gemcitabin / ciszplatin: kockázati arány 1,22, 95% CI 0,82-1,8). Meghatározó az oka ennek a jelenségnek azonosítottak.
Tárolási feltételek [idézet]
Kereskedelmi nevek [szerkesztés]
Nexavar: tabletta, film-bevonatú 200 mg; Bayer Schering Pharma AG (Németország)