Leikotrienovyh receptor antagonisták asztma kezelésére
Az asthma bronchiale - egy krónikus gyulladásos betegség a légutak, ami egy jelentős egészségügyi probléma az egész világon [2]. Az asztma gyakori minden korcsoportban, és gyakran halálos kimenetelű, a nehéz. Több mint 100 millió. Az emberek szenvednek ebben a betegségben, és ez a szám folyamatosan növekszik.
A vezető szerepet a gyulladás az asztma kifejlődésében - elismert tény az előfordulása, amely magában foglalja számos sejtek: eozinofilek, hízósejtek, T-limfotstiy [25]. Az arra hajlamos egyének ez a gyulladás visszatérő epizódok zihálás a, légszomj, nehézség a mellkasban, és a köhögés, különösen éjszaka, és kora reggeli órákban [3, 4]. Ezek a tünetek kísérik elterjedt elzáródás a hörgők fa, amely legalább részben reverzibilis spontán vagy gyógyszeres kezelést. A gyulladás is növekedést okoz a légúti különböző stimulusok hatására.
A fejlesztés a gyulladás fontos genetikai tényezők, mint például atópia. Ugyanakkor van egy nagy mennyiségű bizonyíték arra, hogy a környezeti tényezők és kockázati tényezők vezethetnek a betegség kialakulása.
Inhalációs allergének atkák, a passzív dohányzás különösen fontos. Kockázati tényezők is a hatása jármű kibocsátását és foglalkozási érzékenyítő. Fejlődő gyulladás kialakulásához vezet a bronchiális hiperaktivitás, az obstrukció által támogatott kiváltó mechanizmusok [5].
A krónikus gyulladás jellemző az asztma, függetlenül annak súlyosságától. A gyulladás kíséri a fejlődését a bronchiális hiperreaktivitás és légúti elzáródások, amelyek a két meghatározó tényezők alapját képező megromlott pulmonális funkciót. Légúti túlérzékenység nyilvánul túlzott bronchoconstrictiós stimulusok. A hörgők fontos eleme ebben a reakcióban. [5].
A bronchiális hiperreaktivitás - kötelező jellemzője bronchiális asztma, és szorosan kapcsolódik a betegség súlyosságát és gyakoriságát a tünetek. Az adatok azt mutatják, hogy szoros kapcsolat a gyulladás és hörgő- hiperreaktivitás a légúti nyálkahártyán [22], a falaik efferens infiltrációja a gyulladásos sejtek, amelyek uralják hízósejtek, eozinofilek és limfociták aktivivirovannye. Az eozinofil infiltráció a légutak egy az asztma jellemző tünete, és lehetővé teszi, hogy különbséget ezt a betegséget az egyéb gyulladásos folyamatok a légutak. [28]. A sejteket engedje különböző gyulladásos mediátorok, beleértve a leukotriének - LTC4, az LTB4, tromboxán, oxigén gyökök, bázikus fehérje, eozinofil kationos protein, toxikusak a hörgő epithelium [23].
A az asztma patogenezisében magában foglalja a különböző mediátorok a sejtek által termelt, amelyek hozzájárulnak a növekedés bronchiális reaktivitás és a klinikai tünetek az asztma. Az ilyen mediátorok, mint a hisztamin, prosztaglandinok és leukotriének közvetlenül vezet csökkentése a légúti simaizom, növelik az érrendszer permeabilitását, növeli nyálkakiválasztás a légúti lumenben aktiválja az egyéb gyulladásos sejtek, felszabadító másodlagos mediátorok, a gyulladás.
Az egyik mechanizmus a légzés rendellenességek hörgőelzáródás.
Szerint P.Devillier et al. [17] alapján a légúti elzáródás az simaizmainak összehúzódása a hörgők, nyálkahártya ödéma, fokozott nyálkakiválasztás és infiltrációját légúti gyulladásos sejtek (elsősorban eozinofil).
Az utóbbi években az asztma patogenezisében azonosított mediátorok egy új osztályt a gyulladás, az úgynevezett leukotriének.
History leukotriének nyílás [15, 22] csatlakozik a tanulmány lassan reagáló anafilaxiás anyaggal (SAS-A), Broklekast, 1960.
A leukotriének képződnek arachidonsavból a lipoxigenáz bevonásával. A leukotriének szintetizálódnak különféle sejtekben [31, 26] hatása alatt a specifikus ingerekre: IgE, IGJ, endotoxinok, fagocitózis tényezők.
Helye a leukotrién-szintézist az emberi szervezetben - a tüdő, az aortában és a vékonybélben. A legintenzívebben leukotrién szintézis kivitelezhető az alveoláris makrofágok, neutrofil és eozinofil sejtekhez.
A leukotriének szerepe a az asztma patogenezisében, hogy fokozza nyákszekréció, elnyomja a clearance-termelésére kationos fehérjék, károsítja a hámsejtek. A leukotriének növeli az eozinofilek beáramlását az, fokozott permeabilitása ereket. Ezek csökkenéséhez vezet a bronchiális simaizom, elősegítik a sejtek vándorlását részt vesz a fejlesztés a gyulladásos folyamat (aktivált T-sejtek, hízósejtek, eozinofilek) [13, 35, 39]. Számos tanulmány kimutatta, hogy az asztmás betegek a vizeletben detektáljuk leukotrién E4 [20].
Az LTC4 és az LTD4 hatásos hörgőösszehúzó hatása. A hatás a bronchospasmus, ellentétben a hisztamin által kiváltott, lassabb volt, de hosszabb. A leukotriének fokozza a vaszkuláris permeabilitás 1000-szer hatékonyabb, mint a hisztamin. Permeabilitásának növelésére venulák képződése miatt repedések csökkentésével az endothelium. LTD4 aktívabban befolyásolják a folyamat egyre nagyobb a váladék a hörgők nyálkahártyájában nyálka.
Azt találtuk, hogy a leukotriének B4, C4, D4, E4 fontos szerepet játszanak a gyulladásban mechanizmusok és változásokat okozhat asztmára jellemző [6, 35]. A leukotriének C4, D4 vezet a korai változások sejtmigráció és okoz egy zóna a légúti gyulladás.
Klinikai hatásai leukotrién B4 oka fehérvérsejtek kemotaxisát, adhézió az endotéliumhoz a neutrofilek, felszabadulását proteázok és szuperoxid termelés neutrofilek. Ez növeli a permeabilitás kapillárisok. A leukotriének a D4, C4 és E4 oka görcse simaizmok a hörgők, a fejlesztés a ödéma, vonzzák eozinofilek, fokozott nyálkakiválasztás és zavar a közlekedési.
Megállapította, hogy kötődnek leukotrién-receptorok lokalizált a sejtek plazmamembránján [7]. Három fő típusa a leukotrién-receptorokhoz.
1. LTI receptor leukotrién LTC / D / E4. Ez a receptor közvetíti a hörgőszűkítő leukotriének hatásait.
2. LT2 receptor LTC / D / E4; ez fontos szerepet játszik a kontroll a vaszkuláris permeabilitás.
3. LTB4 receptor közvetíti kemotaktikus hatását leukotriének.
Gátolják a leukotrién-receptorok
Érzékelése a leukotriének mediátor gyulladás, lehetővé tette számunkra, hogy kialakítsuk az új gyógyszerek osztályába, az úgynevezett „leukotrién-ellenes anyag” [7, 12].
Leukotrién-ellenes anyagok például receptor antagonisták cisztein leukotriének és gyógyszerek, amelyek gátolják a leukotrién szintézisét [24].
Létrehozása ható gyógyszerek a leukotrién-szintézist hajtunk végre a következő módon. [1, 9, 21, 34, 36].
1. létrehozása egy leukotrién receptor antagonista. Ezek közé tartozik a zafirlukaszt (akkolat, anyag 1S1204219) pranlukaszt (az ONO-1078 anyag), pobilukaszt (anyag SKF 104.353), montelukaszt (szinguláris, ML-0476 anyag).
2. Keressen 5-lipoxigenáz inhibitorok. E csoport reprezentatív képviselője a gyógyszerek zileuton (F-64077 anyag).
Kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a leukotrién receptor antagonisták megelőzte a bronchospasmus, csökkentette a gyulladásos sejtek (limfociták és az eozinofilek) a bronchoalveolaris folyadékban. A klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a leukotrién receptor antagonisták kialakulásának megelőzése az asztma tüneteinek, javítja a tüdő funkció [40].
Az eredmények azt mutatják, hogy az in vitro-ciszteinil leukotrién antagonisták versenyeznek leukotrién D4 csatlakoztatásához receptorok, amelyek jelen vannak a sejtmembránok tüdejébe tengerimalacok és emberekben [16]. Azok hasonlósága leukotrién D4 nagyobb, mint a természetes ligandum körülbelül kétszerese. Leukotrién antagonisták (zafirlukaszt, montelukaszt, pobilukaszt) leukotriének gátlásával D4 és E4, ami a simaizmok összehúzódását tengerimalac izolált légcső, de nem blokkolja a görcsök okozta a leukotrién C4. Hatása alatt azok koncentrációja csökken a gyulladásos mediátorok a fejlesztési övezet a gyulladásos folyamat, a végső fázis gátolta az antigénnel kiváltott hörgő-összehúzódás védett különböző provokációk. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]
Minden gátolják a leukotrién-receptorokon, különböző mértékű aktivitást figyelmezteti LTD4-indukált hörgőszűkület [30]. Ezek blokkolják korai és késői antigén hatására, a hatását a befolyása a hideg és az aszpirin FEV növekedése enyhe-középsúlyos asztmában, csökkenti a béta-agonisták fokozzák a hatását antihisztaminok.
Leukotrién-ellenes gyógyszerek betegek jól tolerálják, nem vezet fejlődésének súlyos szövődmények. [38] Ami fontos, az a tény, hogy ezeket használják tabletta formában egyszer vagy kétszer egy nap.
A legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy a leukotrién antagonisták használhatók alternatíváiként kortikoszteroid terápia stabil asztmás tüdőben áramlás [21, 27]. A leukotrién antagonisták csökkentik az inhalációs kortikoszteroidok az asztma súlyosbodásának.
Antileukotrienes hatékony indukciós bronchospasmus allergének, hideg levegő, a testmozgás, az aszpirin. Klinikai megfigyelések tette mind a rövid és hosszú megfigyelési [23].
leukotrién antagonisták csökkenthetik a dózist más használt szerek a bronchiális asztma kezelésére, különösen, b2-agonisták [18]. Mára felismerték, hogy a legjobb gyulladáscsökkentő hatása kortikoszteroidok van. Ugyanakkor, a hosszú távú használatra előfordulhat súlyos mellékhatásokat [40]. Sok beteg számára nehézséget olyan inhalációs készülék, azt kell, hogy végezzen naponta többször. Meg kell jegyezni, a fejlesztés a helyi és szisztémás tolerancia kortikoszteroidok [18, 41]. További kutatás szükséges annak érdekében, hogy meghatározzuk hatékonyságukat, ha együtt inhalációs kortikoszteroid [14, 39].
Így a felfedezés, egy új osztályát gyulladásos mediátorok - leukotriének, az azonosítás a kötési receptoraik segített létrehozni egy új irányt az asztma kezelésében alapuló gyógyszerek fejlesztését, hogy gátolják a leukotrién-receptorok. Klinikai készítmények felhasználása ez a csoport - montelukaszt-nátrium, zafirlukast, pranlukast jelzik kétségtelen terápiás hatékonyságát. Ezek megakadályozzák hörgőszűkület (beleértve éjjel), gátolják a gyulladást, ödémát, csökkenti a vaszkuláris permeabilitás, nyák szekréció csökken, javítja az alvás minőségét, csökken a béta-agonisták. A gyógyszer hatékony kezelésére enyhe vagy közepesen súlyos asztmában. Ez nagyon fontos a betegség előrehaladásának megelőzése és a súlyos asztmában.