krónikus leukémiák
KRÓNIKUS lymphoma - és mieloid leukémia.
Krónikus mielogén leukémia (CML)
Krónikus mielogén leukémia (CML) - rosszindulatú daganat a hematopoetikus szövet, származó sejtek progenitor mielopoézis, morfológiai szubsztrát melyek mindegyike differenciáló és érett granulociták.
CML volt az első ismertetett leukémiák. 1845-ben első alkalommal számoltak be a betegség, amelyben a lépmegnagyobbodás a májat, és néha együtt jelenléte a vérben a nagyszámú „genny sejtek”, azaz neutrofilek. R. Virchov először adta részletes szövettani leírást a betegség, összekapcsolja a változások a vér és a belső szervek, és nevezte a „lép- leukémia.”
Az előfordulási csúcs: életkor 30-50 év, 30% -uk pedig a betegek 60 évnél idősebb. A férfiak betegednek gyakrabban, mint a nők (1: 1,5).
Lehetséges etiológiai tényezők:
Az ionizáló sugárzás. A vitatott kérdés:
1. Kis dózisú sugárzást.
2. gyenge elektromágneses sugárzást.
3. herbicidek, stb
4. Kémiai szerek - benzolt.
Markers genetikai fogékonyság a krónikus mielogén leukémia jelenléte HHA - Cw3 és CW4 antigének.
Krónikus ML az eredménye rosszindulatú átalakulását őssejtek, amint azt:
1. A részvétel a kóros folyamat nem csak fehérvérsejtképzés de eritropoézist és trombopoiézis;
2. A jelenléte a Philadelphia-kromoszóma (22q -) az eritroblasztok, neutrofilek, eozinofilek, bazofilek, makrofágok és megakariociták;
3. A jelenléte ugyanazon izoenzim glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz ezekben a sejtekben, de nem a fibroblasztok és más szomatikus sejtek nők CML akik
heterozigóta izoenzimek A és B
A Philadelphia-kromoszóma található 90-97% -ánál.
Philadelphia-kromoszóma - egy transzlokációs a kromoszóma hosszú karjának 22 a 9. tartalmazó onkogén c-abl, amely összeolvad az onkogén bcr, ami a komplex képződését gén bcr - abl. A felvétel a sorban gomopoeticheskih sejtek okozza a késedelmet
érését és a programozott sejthalál (apoptózis), és növeli a reagálnak a növekedési faktorokra.
Patogenetikai szempontból a CML-ben.
A fő kóroki esemény - szomatikus mutáció,
felmerülő pluripotens hematopoetikus őssejtek.
Abban az esetben, ha a Philadelphia kromoszóma (Ph-kromoszóma) cseréjének genetikai anyag közötti kromoszómák a 9. és 22., ami egy 22 kromoszóma kialakított fuzionált gén BCR-ABL, amelynek a terméke - P-protein 210 - jelentése tirozin-kináz aktivitását növeli (tirozin - enzimek, amelyek katalizálják a foszfát átadást ATP specifikus tirozincsoportok celluláris fehérjék szabályozásában vesznek részt a jelek átvitelének a sejtmagba).
A biológiai hatását a kiméra BCR-ABL gén hematopoietikus ősöket:
-zavar a normális működését a sejtben; -zlokachestvennaya transzformáció; -Violation kontroll proliferáció, tapadás és apoptózis; -vytesnenie normál őssejtek.
Key diagnosztikai kritériumai CML:
● AS. leukocytosis (up 300h10 9) neytrofiloz, számának növelése érett granulociták (p / n, p / i neutrofilek), a megjelenése lejáró sejtek granulocita-sorozat (yunyemetamielotsity, mielociták, promielociták, blasztos elemek), eozinofil, bazofil Association (↑ eozinofilek> 5% és bazofilek> 1%) hyperthrombocytosis (↑ vérlemezkeszám> 320);
● myelogram KM. markorPh'- specifikus kromoszóma
(Philadelphia kromoszóma), növelik a leukocita-eritrocita sootnosheniya20: 1 vagy több (sebesség: 3-4: 1).
OSZTÁLYOZÁS CML 3. szakasz során a CML izoláljuk.
2) gyorsulás (fokozatos átmenet)
3) akut vagy terminális fázis vagy blasztos transzformáció (blasztos krízis).
1) Krónikus fázis. A tünetek a korai krónikus fázisú CML nem specifikusak, és véletlenszerű. Hiánya jellemzi a klinikai megnyilvánulásai betegség. Panaszok a gyengeség, verejtékezés, subfebrile hőmérséklet, fájdalom a bal felső kvadránsban (általában miatt lépmegnagyobbodás) csak akkor jelennek meg kifejlődtek a klinikai képet a betegség először csak terhelésre, nyugalomban és később. A betegek tolerálni „a lábukat.”
Perifériás vérben. neytrofiloz, az összes közbenső sejtek (metamyelocytes, mielociták, promielociták, legfeljebb 10% blaszt), számának növelése érett myelocyták (s / n, p / i), jelentős hyperthrombocytosis.
2) fázisban a gyorsulás. Úgy kell tekinteni, akut fázisában betegség vagy progresszióját. Fejlődő poliklonális az eljárás jellegére. Válás rosszindulatú, gyorsan növekvő minden szubjektív és objektív megnyilvánulása a betegség. Ott extramedulláris tumornövekedést (duzzadt nyirokcsomók, a máj, a lép). Clinic emlékeztet megnyilvánulásai akut leukémia. Van egy fájdalom a csontok és az izmok; anémiás szindróma splenomegalia (a lép is elfoglalja az egész hasüreg, hogy hatására a fájdalom és a kompressziós szindróma).
Perifériás vérben. Van jelentős anaemia, meredeken emelkedett száma fehérvérsejtek. Sok fiatal sejtek (50%) az egyik sor a granulociták, megnövekedett számú blasztok 15-20% bazofilek 20% vagy több, eozinofilek. A számos különböző vérlemezke (↑ ↓) jelenik megatrombotsity.
Növelése promielocitákra és a blast 10-től 20%;
A növekedés a bazofil és eozinofil fehérvérsejtek;
A nagymértékű csökkenése a vörösvértestek csírát.
A biopszia a csípő: számának növelése granulociták, robbantás és promielociták.
3) végső stádiumban (blasztos krízis) - klinikai tünetei megfelel a klinikai képet az akut leukémia.
Van egy hirtelen változás a klinikai kép: a gyors növekedés a lépet (a lép infarktus) - akut fájdalom a bal bordaív, gyakran kisugárzik a hátra, láz ig 37,5-38,5 ° C, néha - hányinger, hányás; magas láz (kizárása a fertőzési gócok); súlyos fájdalom a csontok és ízületek; fejlesztése sűrű gócok szarkóma növekedését a bőr, nyirokcsomók (általában növekedése a nyirokcsomókban ugyanazon csoport). A kitörések szarkóma növekedése is előfordulhat bármely szerv, ami megsértése a funkcióit, valamint a csontszövet; vérzéses szindróma.
Mindezek az új megnyilvánulása a betegség a végső stádiumban van társítva az új mutáns szubklón belül a primer tumor klón nem képes különbséget, de folyamatosan szaporodó, differenciáló kiszorítja az eredeti sejt-klón.
3. ábra vérzéses szindróma (IA Kassirsky 1970)
kifejezett normochrom anémia eltűnése retikulociták;
leukocytosis (hozzáférhető leukopenia);
jelentős számának növekedése a blast 20;
jelenség a „dip” a leukocita képletű mint akut leukémia;
növekedése a basophil érett vagy fiatal formákat.
Számának növelése blasztok 20% vagy annál több;
Számának csökkentése érett granulociták;
A jelentős csökkenés megakaryocyta és vörösvértest búzacsíra;
A morfológiája a blasztok változott. Számos típusú robbanás válság, attól függően, morfológiai és citokémiai jellemzői robbantásban:
Diagnosztikai módszerek CML.
Morfológiai vizsgálata a vérben (ábra. 1), és csontvelő punkciós.
Ábra. Vérkép CML: a készítmény az érett és a sávok neutrofilek, mielociták, nagy sejtek eozinofíliás finomság - eozinofil myelocyták. (Szerint M. G. Abramov, 1985)
Karyological csontvelő vizsgálata (ismert citogenetikai vizsgálat és eljárás gibritizatsii fluoreszcens in situ-FISH).
PCR - diagnosztizálására és monitorozására a minimális reziduális betegség terápia során (azonosítása a kiméra BCR-ABL átirat).
Kötelező meghatározás Ph'- kromoszóma (Philadelphia kromoszóma).
Idiopátiás mielofibrózis (IM) (subleukemic myelosis)
Ez eredményeként keletkezik a proliferáció a mutáns klónok származó hematopoietikus őssejtek képesek differenciálódni eritrociták ellen, granulociták és trombociták. A csúcs előfordulási korukban fellép 50. Vezető klinikai megnyilvánulása MI lépmegnagyobbodás, amely meghatározza a betegek 100% -a. Már 1-2, a betegség már gyors növekedés nagysága a lépben, az alsó pólust tapintható 10 cm vagy annál nagyobb alatti bordaív. Postoyannno jelentkezzen MI - normoblastoz.
Döntő trepanobiopsy adatok: hyperplasia a három csíra mieloid vérképzésre.
Akut leukémia. A referencia pontok OL és differenciáldiagnosztikája CML krónikus fázisában: a CML jelenlétében leukogram „köztes formák”, míg a leukémiás jellemzett OL „felnyílása” mellett CML krónikus fázisában blaszt sejteket izoláljuk; basophil-eozinofil jelenlétében társítva CML AL - eozinofil-bazofil disszociációs; trombocitaszámok CML normális vagy emelkedett, eközben, ha az RL már az elejétől kerül rögzítésre thrombocytopenia. A csontvelőben, amikor OL megtalálható nagy számú blaszt sejtek (> 20%), csökkent a megakariociták száma vagy azok hiányában.
Leukémiás reakciók mieloid típusú (változás a vérben,
emlékeztető leukémia, de nem alakul át a tumor, amelyek hasonlóak). A fejlesztés a reakciókat a legtöbb miatt a fertőző mérgező és okoz kevésbé kifejezett „bal” elmozdulás a leukocita általános képletű, a megjelenése toxikus granulálás neutrofilek után karmantyúkar fő folyamat okozott leukémiás reakciók létezését eltűnnek.
Az első próbálkozások kezelésére CML vette második felében a XIX. 1865 ülésén a berlini Society terápiás Lissauer jelentett 2 elérő betegek csökkenése lép méretét és javítja jólét oldat használatával
1903-ban, az első alkalommal expozíció a lép röntgen már használják a beteg kezelésére a CML-ben.
A legfontosabb események CML terápia lett szintézisét diszulfonsavsó nevek alatt: Anglia - myleran, Franciaország - mizulfan, hazánkban - mielosan. Ez volt egy új korszak a CML. Mielosanom terápia nem csak jobb az életminőség a betegek, hanem hozzájárult a várható élettartam növekedéséhez.
mielosanom kezelés rendkívül egyszerű. Alacsony leukocytosis (15,0-30 · 10x10 9 / l), és nem nőtt, vagy csak kis mértékben nőtt a lép mielosana 2 mg-os dózis heti 2-3 alkalommal elegendő, hogy csökkentse a leukocita-szám, hogy 8,0-10,0h10 9 / l. A magas leukocytosis (100,0- 500,0h10 9 / l) nagy léptékű lépben beadott 6-8 mg hatóanyag naponta 2-4 hónap lehet a kívánt hatás eléréséhez a redukáló leukocytosis. Azáltal, hogy csökkenti a leukocita szám előtt 7,0- 15,0h10 9 / L, a beteg át fenntartó kezelés dózisok mielosana 2 mg 1-3 alkalommal hetente. Mellékhatások: A muzhchinimpotentsiya már zhenschinnarushenie menstruációs ciklus; fibrózis a tüdőszövet, a bőr hyperpigmentatiója. A várható élettartam a háttérben ez a kezelés körülbelül 3 év.
Egy új korszak CML-ben kezdődött a 80-as években az Advent az Arsenal orvosi eszközök interferon. Először kezdte használni a kábítószert az Egyesült Államokban. Később ágyazott acél klinikai gyakorlatban a rekombináns interferon - (intron reaferon, velferon stb). A napi adag 2-4 MI / m 2. (MI - 1000000ED) csökkenését okozta a leukociták 9,0h109 / L 3138% -ában. Javasolt a következő séma szerint: CML kezelést kell kezdeni citosztatikus gyógyszer, hidroxi legjobb. Ezt fel lehet használni mielosan. Azáltal, hogy csökkenti a leukocita szám előtti 10,0h10,9 / látható L -interferenom kezelést. Ez a kombináció lehetővé tette, hogy elérjék a klinikai remissziót 67% -ánál.
Az utóbbi években kezdtük használni a kábítószert Vidámság. inhibitor VSRAbl sav tirozin. Tirozin-kináz inhibitor a Glivec (imatinib-mezilát, az STI 571) - a leghatékonyabb gyógyszer, ami
szabvány a CML. Hatásmechanizmus Imatinib: blokkolja a fehérje aktivitását a p210-BCR-ABL-tirozin-kináz, amely fontos szerepet játszik a patogenezisében CML. Glivec molekula szerkezetében megfelel az ATP-kötő hely a tirozin-kinázok felelősek a foszforilációs többszörös effektor fehérjék és jelátvitelében a sejtben. Joining az aktív hely az ATP helyett, Glivec megzavarja a működését, a sejtek, ami a apoptózis indukálása tartalmazó sejtekben a BCR-ABL-tirozin-kináz, és a halál.
A módszer megválasztása a terápia CML krónikus fázisában.
Netransplantatsionnye kezelések: -glivek (inhibitora jelátviteli utak);
-α-interferon (helyreállítási integrin sejt adhéziós); -himioterapiya (Hydrea).
csontvelő-transzplantáció.
Terápiás megközelítéseket a gyorsítási fázisban.
-Gleevec, 6-merkaptopurin, kis adagokban Cytosar, metotrexát, prednizon.
Terápiás döntést a végső stádiumban.
-Jegyzőkönyv "7 + 3", "7 + 3" + Vepeside.
-Jegyzőkönyv "5 + 2" (Cytosar + rubomicin vagy idarubicin). -SOAR (ciklofoszfamid, vinkrisztin, citarabin, prednizolon).
-RASOR (daunorubicin 45 mg / m2 és 1, 2 nap; citarabin 100 mg / m2 1. napon, minden 1-5 nap; vinkrisztin 2 mg / nap 1; 10 mg dexametazon / m2 1-5 napig orálisan).
-COMP (ciklofoszfamid, vinkrisztin, metotrexát, prednizon).
intrathecalis metotrexát, citarabin, dexametazon.
Alkalmazott allogén csontvelő-átültetés, az őssejtek.
Az elmúlt években vizsgálták a hatásosságát számos új gyógyszerek a CML: azidomodina, decitabint, topotskana, retinsav és mások.
Ígéretes megközelítések terápiát.
Tirozin-kináz-II generációs. Tasigna (nilotinib), Sprycel (dazatinib).
Reakcióvázlat kezelésére CML
Korai a CML krónikus fázisával
Minor citogenetikai válasz - akár 75% a myeloid sejtek in BM vannak Philadelphia kromoszóma.
Nagy (teljes) citogenetikai válasz:
- Részleges citogenetikai remisszió - nem több, mint 35% a sejtek hordozzák a Philadelphia kromoszóma;
- teljes citogenetikai remisszió - hiányában CM mieloid sejtek tartalmazó Philadelphia kromoszóma.
A nagyfokú molekuláris válasz - nincs hordozó sejtek a Philadelphia-kromoszóma és a BCR-ABL - transzkriptum felfedi sikertelen.
A prognózis a CML-ben.
Kedvezőtlen prognosztikai jellemzői CML:
Életkor> 60 év;
Az intoxikáció tünetei (gyengeség, verejtékezés, fogyás);
Hepatomegalia> 4 cm;
Splenomegalia 5 cm;
Számának növelése blast a vérben a 3%, 5%, a csontvelő;
Mennyiségének növelése vér basophil 7%;