Biotherapy, tumorvakcinázási - immunterápia elleni küzdelemben tumorok

Vakcinák in Oncology - olyan biológiai készítmények aktív immunizálásra és immunterápia rosszindulatú neoplazmák, amely tartalmazza a tumor antigének. Azok bevezetése immunrendszer reakciója kaszkád reakciók végső soron lízis a célzott tumorsejteket. Jelenleg vaccinotherapy (W) van elismert kezelését sokféle rosszindulatú daganatok. MF képes immunválasz indukálására ellen egyaránt primer tumorok és a metasztázis [7-9].

Megelőző PV tervezték tartozó személyek számára az úgynevezett kockázati csoportok. Hatásuk van irányítva, hogy az indukciós a specifikus immunválaszt, kialakulásának megelőzése által indukált tumorok onkogén vírusok. Ez tartalmazhat profilaktikus elleni vakcina hepatitis B és C (hepatokarcinóma) [10, 11] és a humán papilloma vírus (méhnyakrák) [12, 13]. Terápiás MF alapulnak tumorsejtek (OK) vagy felhasználásával konstruált az azonosított tumorasszociált antigének (TAA). Profilaktikus vakcinák ennek a csoportnak lehetetlen, mert a sokféle különböző típusú tumorokban, valamint kiszámíthatatlansága megjelenésük, mivel az ilyen PV használják szenvedő betegek kezelésére már kialakult malignus tumorokkal [7, 9].

MF a klinikai vizsgálatokra szánt, biztonságosnak kell lenniük, hatásos széles spektrumú tumor szövettani típusú, és adnak reprodukálható eredményeket és fenntartani a stabilitási tulajdonságokat hosszabb tárolás során [8, 14]. Fontos tényező hatékonyságát meghatározó PV a tumor mérete, tehát W célszerűen végzett kiújulás megelőzésére és metasztázis, miután a maximális a tumoros sejttömeg csökkenése (sebészeti kezelés) [7, 9]. Az alapvető összeállítására szolgáló stratégiával MF lehet tekinteni, mint az azonosító cél az immunválasz (OAA), létrehozása immunogén formái és feltételei észlelése ilyen antigének, valamint proliferációjának indukciójára, és aktivitásának növekedése a szenzitizált immunsejtek [10, 14]. Ezért, a legfontosabb lépés a létrehozását PV a válogatás antigének képesek stimulálni hatásos tumorellenes immunválasz. Annak ellenére, hogy jelentős előrelépés történt az azonosítás TAA, alkalmazásuk az építési MF nehézségek merülnek fel, a fő mely szerint egy jelentős része TAA kimutatható bizonyos szakaszaiban differenciálódását normális sejtek születés előtti és utáni időszakokban, de a legtöbb ilyen antigének szervezet toleráns [ 8, 9]. Nehézségek is okozhat kiváltó eljárások specifikus immunválaszt OK, különösen figyelembe véve a variabilitás a biológiai tulajdonságai a tumor (a jelenléte klónok különböző növekedési potenciállal és differenciálódási fokának), amely gyakran kíséri változás TAA expressziós minden szakaszában a tumor fejlődését [14, 15].

Jelenleg egy hatalmas különféle PV, amely lehet osztani két fő csoportba [8, 14, 17]. Az első csoportba a vakcina teljes vagy lizált autológ (a páciens sejtjeibe, amely előkészíti vakcina), vagy allogén (különböző páciensekből vagy több sejtvonal esetében) OK: módosított fizikai tényezők (besugárzás, fagyasztás - felolvasztás és mtsai.) [17, 18]; módosított különböző természetű adjuvánsokkal - kémiai (denitrofenil, formalin) [19, 20], bakteriális (BCG, Bacillus subtilis-szintézis termékek) [1, 12], vírus (vacciniavírus, Newcastle-betegség) [19]; módosított géneket (IL-2, TNF, interferonok, a GM-CSF, ko-stimulátor molekulák, TAG7) [23-26].

Present TAA széles meghatározza a lehetőségét, hogy az ilyen PX a mindenkori tumorok értékelése nélkül expressziós külön antigén determinánsokat. Vakcinák A csoport és a többértékű eleve immunogén, amint azt az esetek aktivitásának elvesztése vakcinák, mivel Tisztítás [7]. Az utóbbi években az érdeklődés a „teljes sejt” vakcinákat ismét nőtt, mivel hála a génsebészeti módszerekkel való UC lehet bevezetni az új géneket Rk antigéneket vagy géneket, amelyek növelik az immunogenitásuk [17].

A második csoport alapul MF genetikailag TAA azonosított, és tartalmazza: a tisztított természetes vagy rekombináns OAA [14, 27]; szintetikus peptidek [18, 19]; DNS [7, 13]; rekombináns vírusok (adenovírus, poxvírus (vaccinia, madárhimlő)) [10, 11] és a baktériumokat [9, 12] (a BCG és a Lysteria); hősokkfehérjék [13]; idiotípus vakcina (alapuló idiotípusos determinánsok az immunglobulinok) [14], stb Mindegyik kiviteli alakban a fenti MF lehet a keveréshez használt, transzfekció vagy transzdukció antigénprezentáló sejtek, vagy alkalmazni, különböző adjuvánsok vagy Rk [7, 9, 13].

Bizonyos csoportok kutatók alternatív módon, teljes sejt antigén és monovalens vakcinák használják sejtkivonatok vagy félig finomított fehérjék [19]. Például, szekretált fehérjék vagy fragmensek sejtmembrán (nagy többértékű immunogének) használt melanoma [9, 17]. Alternatívaként vakcinát is széles körben használják chaperonok, csapágysorozatok peptidek, beleértve a tumor-specifikus fehérjék, izolált autológ daganatok [7, 14]. Különösen ígéretes jelöltek vakcina terápiával gyakori formái a rák, beleértve a tűzálló a standard kezelés, aktivált DC-k, hogy a találmány szerinti peptid fragmens TAA limfociták együtt molekulák a fő hisztokompatibilitási komplex (HLA) [9]. Az előnye az ilyen vakcinák az a képesség, hogy választ kiváltani ellen antigének kereskedelemben tumor, anélkül, hogy azonosítani őket. A terhelés DC TAA kifejlesztett különböző módszerek, beleértve a terhelés a szintetikus peptidek, a tumor lizátumok, RNS tumor [17]. A hatásosságát dendritikus sejt MF széles körben igazolták a kísérleti és klinikai vizsgálatok [7, 9, 17, 18].

Az egyik ígéretes irány fejlesztésére MF alapján a dendritek, amelyet úgy kapunk, hibridómatechnológiá torkolatánál OK és éretlen DC. DK álló rákellenes vakcinák együtt alkalmazott tumor AG, mint hatásos endogén adjuváns okozza indukálása egy specifikus immunválasz által közvetített CTL-ek a szervezetben a címzett. DK-vakcina terápia olyan módszer specifikus aktivitásának IT, amely jelenleg a magas elvárásoknak. A szabvány megszerzésére irányuló eljárás a vakcina tartalmaz autológ éretlen DC-generációs inkubálással prekurzoraik (CD34 + sejtek, monociták) citokinek különböző kombinációkban. A leggyakrabban használt: GM-CSF + IL-4 és GM-CSF + TNF-b. Tesztelt olyan tényezőket, mint ligand Flt3 ligandum a c-kit, a TGF-B1 és a CD40L. Ezután éretlen DC megrakott tumor AG, inkubáljuk tényezők indukáló azok érését (LPS, IL-1, a GM-CSF és TNF-b, stb), akkor funkcionálisan komplett reinfuziruyut beteg sejtek [7, 8].

A fő DC tulajdonságok közé tartoznak:

1) egy egyedülálló képesség, hogy összegyűjtse a felszínén T-sejtek által a legmagasabb expressziós saját molekulák fő hisztokompatibilitási komplex II (HLA-DR, -DP és -DQ), és I. osztályú molekulák;

2) a képesség, hogy kifejezze az érés során molekula CD80, CD86 és CD40, amelyek aktiválják a megfelelő ligandumok T-sejteken - CD28, CTLA-4 és CD40L;

3) a képessége, hogy számos citokin, beleértve az interleukin-12, amely fokozza egy immunválasz miatt a „irány” a T-sejtek által differenciálódását reakcióút a T-helper első típusú;

4) A kapacitás, hogy rögzítse az oldható antigének keresztül endocitózis, és 5) a megléte hatékony mechanizmusok feldolgozásra (feldolgozás) komplex fehérjék immunogén peptidek;

Várható, hogy a csökkentés a száma DS és a veszteség több funkciót lehet az egyik fő oka, hogy hiányzik egy teljes immunválaszt a növekvő tumor. DC tartozik egy egyedi APC melyek elnyelik AG, feldolgoztuk őket, és egy komplex MHC I és II másodlagos limfoid szervek a „referencia” (alapozás) „naiv” T-sejtek vagy aktivált T-sejtek tulajdonságait a természetes ölősejtek (NKT ) és az NK sejtek.

DK - nagyon fontos kapocs a természetes immunitás és adoptív amely képes aktiválni a primer és szekunder immunválasz, kifejlődését indukáló immunológiai memória 9-12]. Eltérően más dendritikus több kiegészítő mechanizmusok, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy a AG komplex nemcsak MHC II, hanem az MHC I, hogy a legfontosabb, hogy létrehoz egy erős CTL képes inaktiválni a tumorsejteket. Ez az úgynevezett cross-prezentáció, ahol AH általában prezentált MHC-II, szintén jelen lehetnek, és I. osztályú molekulák [13, 14]. Egyidejűleg citokin-kaszkád elindul, és bekapcsolja a második aktiváló jel által közvetített kostimulátor B7 molekulák, amelyek kifejeződnek nagy mennyiségű felszínén érett DC.

Két jel létezik elkerülése érdekében felveszik a magas vérnyomás. Abban az esetben, rosszindulatú daganatok gyakran hiányában a második jel lehetetlenné teszi alkotnak egy tumorellenes választ sejtek az immunrendszer. A fentiek alapján, akkor feltételezhető, hogy a lehetséges mechanizmusok végrehajtását a DC vakcina terápiát, a hatás lehet, hogy az megfelelő immunogenitás tumor AG; feltételeinek megteremtése a hatékony prezentáció; leküzdése helyi vagy szisztémás immunszuppresszív [15, 16].

Vannak különböző módszerek megszerzésének DC-vakcinák [17, 18, 19]: DC terhelés peptidek AG tumorok; Receptor által közvetített felvételt makromolekuláris AG; RNS-transzfekciós DK tumor jeladó AG, plazmid DNS-t, virális vektorok; nekrotizovannymi biztosítva kölcsönhatás a tumorsejtek vagy ezek különálló frakciókat apoptotikus tumorsejtek; a kialakulását kimérák dendritikus tumorsejtekkel; használata exozomoknak.

Még mindig nem hagyja abba megpróbálja megszerezni univerzális DC vakcinák széles spektruma ellen tumorok. Ezekre a célokra van szükség, hogy végezzen kiválasztás megfelelő tumor AG a „terhelés” DC. A érdeke kutatók ezen a területen vonzott a tumor-AH MUC-1 sejtekben expresszálódik számos epiteliális tumorok (hasnyálmirigyrák, mellrák, veserák, és mások.) És antigének ilyen gének által kódolt a MAGE, BAGE és GAGE, által kifejezett tumorok különböző szövettani sejtek típusú, de nem a normál szövetekben; telomeráz polipeptid komponens - a katalitikus alegység - reverz transzkriptáz (tercier), mert a telomeráz nem aktív a normál szövetekben, de reaktivált több mint 85% tumor típusok. DK már széles körben használt indukálására és a termelő nagy mennyiségű antigén-specifikus T-limfociták (CTL-ek), nem csak in vivo, de in vitro [10, 11, 12]. E jelentésben a viszonylag nagy frekvenciájú stabilizációját vagy visszafejlődését a tumor vagy áttétes csomópontok, a várható élettartam növekedése a rákos betegek bevezetése után.

Egy másik igen jelentős probléma DK-vakcina terápia az a képesség, hogy toleranciát indukálnak a tumor esetén DC tolerogén tulajdonságokkal, különösen, ha nagy a kockázata a nem elég nagy fokú érettségi a sejtek [19]. Ott is marad egy csomó megoldatlan problémákat, amelyek a gyártási eljárásaival DC vakcinák, egy tumor AG, tervezése a leghatékonyabb felhasználását protokollok módok és az alkalmazás módja, a minőség és a mennyiség a sejtek.

Továbbra is releváns az ellenőrzés módszereit, különösen immunomonitoringa végzett DK-vakcina, amely alkalmas lenne erre módja bioterápiát daganatok objektív módon, és megjósolni a sikere vagy kudarca a javasolt kezelést. Mivel a felhalmozott klinikai tapasztalat, hogy elérjék a DC-hatékonysága vakcina szükséges maximális daganat méretének csökkenése (cytoreductiv műtét, kemoterápia, sugárterápia) elegendő tumorhordozó organizmus immunkompetenciája és egyidejű aktív nemspecifikus immunterápia: beadását FLT-3L, a GM-CSF, az alacsony dózisú IL-1,2,7,12, interferon-g, antitestek CTLA-4, ami növeli majd az anti-tumor immunitás és megakadályozza retsi-div vagy elhalasztja azt. Közben meg kell jegyezni, hogy a klinikai vizsgálatok során a betegek tumor vakcinák csak az előrehaladott betegség és gyakran sikertelenül standard terápia, amely tulajdonképpen a klinikán ezek a vakcinák még nem teljesen kipróbáltak. Sok vizsgálatok eddig csak az első szakaszban, és nem tartalmazza a kontrollcsoportban. Feltételezhető, hogy a daganatellenes DC vakcinák hatékonyabb lenne, malignus daganatok korai szakaszban, miután a cytoreductiv kezelés és megfelelő immunokorrigiruyuschih események [11].

Ezek megtartják erős antigén-prezentáló DC és az eszköz képes stimulálni citotoxikus limfociták a magas minőségű tumorellenes választ. [19] Fontos, hogy a bemutatása antigén T-limfociták együtt fordul elő az egész széles kostimulációs molekulák által szekretált DC-vel. Ez a stratégia lehetővé teszi, hogy a PV alapján az autológ és allogén DC OK, úgy jellemezte az antigén hatású készítmény, így nem kell gépelt betegek és az OK HLA. A kísérleti vizsgálatok eredményei lehetővé tette, hogy menjen a klinikai vizsgálat dendritomnyh vakcinák kapott eredményeket az I-II vizsgálatban fázisú [16,18].

Az Institute of Experimental Pathology Oncology és Sugárbiológiai. RE Kavetsky NAS körű kutatásokat folytatott a tervezés és a hatékonysági MF előállított autológ RK vegyszerek használata B. subtilis B-7025 [11, 18]. Proveeny preklinikai és klinikai vizsgálatok során a három fázis PV - PV bizonyított hatású kezelésére kolorektális rákban szenvedő betegeknél [18], tüdőrák [11], a gyomor [18, 19], az emlő, a petefészek, a rosszindulatú agydaganatok [11]. A kísérletes és klinikai vizsgálatok, hogy tanulmányozza a hatása a jellemzőit px specifikus és nem-specifikus részeit az immunrendszert. A kapott eredmények igazolják az alkalmazás által kifejlesztett PV a rákos betegek kezelésében.

Bioterápiát Onkológia genotprapiya vakcina