A kolinerg receptorok és szinapszisok
Kolinerg transzmisszió [szerkesztés]
A kolinerg transzmissziót döntő szerepet játszott a két enzim felelős a szintézis, illetve és a felosztása acetilkolin - kolin-acetiltranszferáz és acetilkolinészteráz (AChE).
Kolin [idézet]
Acetil-CoA szintéziséhez használt acetilkolin, képződik piruvát vagy annak oxidatív dekarboxilezéssel (többlépcsős által katalizált reakcióban piruvát-dehidrogenáz komplex), vagy acetát. Az utóbbi esetben, az enzim acetil-CoA-szintetáz-acetát csatlakozik az ATP-vel, hogy egy kötött enzim atsiladenilata (acetil-AMP), és tovább jelenlétében CoA bekövetkezik transatsetilirovanie és szintézisét acetil-CoA.
Mint más neuronális fehérjék, kolin szintetizálódik a szervezetben a neuron. Ezután átvisszük az axon végződések. Az utóbbi számos mitokondrium, amelyek termelnek acetil-CoA. Kolin tárolható az extracelluláris folyadékból aktív transzporttal. Acetilkolin szintetizálódik a citoplazmában, majd letétbe a szinaptikus vezikulák. Van kolinacetiltranszferáz gátlók, beleértve a mérsékelt aktivitás. Azonban, azok farmakológiai hatása alacsony, részben annak a ténynek köszönhető, hogy a korlátozó reakció az acetilkolin-szintézisben szolgál Capture kolin.
Szállítás kolin és acetilkolin [szerkesztés]
A rendszer segítségével a modern biokémiai módszerekkel azt találtuk, hogy a hidrolízis acetilkolin acetilkolin-észteráz a neuromuszkuláris szinapszis kevesebb mint 1 ms. Az akció a kolin a N-kolinerg receptorok a szinapszisban a 10_3- 10
5-ször kisebb, mint az acetilkolin hatását.
AChE található nem csak a kolinerg szinapszisok, hanem más szerkezetek a kolinerg neuronok (dendritek, test, axonok). Ez a koncentráció különösen magas a posztszinaptikus membrán a neuromuszkuláris szinapszis.
Jellemzői a különböző kolinerg szinapszisok [szerkesztés]
Már említettük, hogy között kolinerg szinapszisok vannak jelentős különbségek a szerkezet tekintetében ezen szinapszisok, a forgalmazás AChE és a kolinerg receptorok, az idő paramétereket a szinaptikus transzmisszió, és így tovább. N. Például a vázizom neuromuszkuláris szinapszis foglal csak egy kis területet a izom rost, valamint a szinapszisok található elég távol egymástól - a szomszédos szálak. Ezzel szemben, a felső nyaki ganglion néhány köbmilliméter szöveti számlák mintegy 100.000 neuronok és preszinaptikus terminálok forma egy komplex és sűrű hálózat posztszinaptikus dendritek.
A vázizomzat. Izgató motoros ideg okozza az acetilkolin felszabadulását a perfúziós áramló, a megfelelő izmok; Másrészt, a beadása az acetil-kolin közvetlenül a ellátó artériába a izomnak az összehúzódása. A minimális számú acetilkolin (10
17 mól) képes előidézni a tipikus potenciális véglemez a microiontophoretic kérelmet a végrésze a membrán lemez patkányok, egyenlő azzal az összeggel mediátor, hogy szabadul fel a preszinaptikus ellátott lezárást stimuláció a nervus phrenicus (Kmjevic és Mitchell, 1961).
Vegyület acetilkolin N-kolin receptor posztszinaptikus membrán vezet azonnali és kifejezettebb növekedése a membrán áteresztő képességét a kationok. Ez azért van, mert az N-kolin receptor aktiválás, majd megnyitása a hozzárendelt csatorna receptor. Csatorna töltött idő a nyitott helyzetben megközelítőleg 1 ms, és ahol a csatorna nyúlik keresztül mintegy 50.000 ionok Na + (Katz és Miledi, 1972). Ennek eredményeként a nyitó több csatorna alakul ki helyi depolarizáló potenciál - véglemez potenciál, ami kiváltja az akciós potenciált. Az utóbbi eredményező izom-összehúzódás. Több ezeket a folyamatokat, és ezek hatása a segítségével blokkolja a neuromuszkuláris szinapszis, ismertetjük Sec. 9.
A belső szerveket. Transzfer stimuláló vagy gátló jeleket a vegetatív idegek a belső szervek aktiválása miatt M-kolinerg receptorok (lásd. Alább). Ezek a receptorok, ellentétben az N-kolinerg receptorok, nincsenek kapcsolatban a ioncsatornákat, például a G-fehérjék. Ellentétben a vázizomzat és a neuronok, simaizom és a struktúrák a szív ingerületvezetési rendszer (szinuszcsomóból, pitvari gerendák, AV node, szárblokk lábát, és a Purkinje rostok), privát - automatikus - elektromos és mechanikus tevékenység. Ez a tevékenység nem indul el, de csak modulált ideges hatások. Ennek hiányában az utóbbi hullámok fordulnak elő a simaizom sejtpoiarizáció és - néha - akciós potenciálok; és azok,, és mások kerülnek átvitelre sejtről sejtre, de sokkal lassabb, mint az impulzus terjed az axonok mentén vagy szálak vázizmok. Akciós potenciálok a sima és kardiális izmok az eredménye ritmikus oszcillációk membrán potenciál - spontán depolarizáció. A simaizom a gyomor-bél traktus gerjesztési nukleációs régió (master pacemaker vagy pacemaker) folyamatosan eltolódott. Középpontjában ezen a területen általában mindig szinuszcsomóból; ha aktivitását elnyomják, akkor a mester pacemaker funkciót átvette egyéb építmények a vezetési rendszer.
Alkalmazása acetilkolin (koncentráció 0,1-1 mol / l) izolált sima bélizmokat csökkenést okoz a membrán potenciál (azaz kevésbé negatív) és a gyakoriságának növekedése akciós potenciálok; izomtónus növekszik. Nyilvánvaló, hogy ez az acetilkolin hatását-közvetített aktiválását M-kolinerg receptorok, növekedése miatt a nátrium-és néha a kalcium permeabilitás. Ezen túlmenően, a kalcium-tartalmú oldat atsetidholin okozhat némi csökkenése simaizom teljesen depolarizált koncentrációjának növelésével az extracelluláris K +. Így, acetilkolin növeli transzmembrán ionáramait okoz az átjáró a citoplazmában a kalcium intracelluláris raktárakból.
Az autonóm ganglionok. Mechanizmusok kolinerg transzmisszió a vegetatív ganglionok alapvetően ugyanaz, mint a vázizom. Az akciós potenciálok a posztganglionáris rostok okozhatnak bevezetése a ganglion nagyon kis mennyiségű acetilkolin. EPSPS posztganglionális neuronokkal eredmények N-nikotin-acetilkolin receptor aktiválás, közvetlenül kapcsolódó ioncsatornákkal (valamint vázizom). Néhány más mediátorok, vagy az úgynevezett neyromodumtory, csökkentheti vagy növelheti az érzékenységet a postganglionáris idegsejtek acetilkolin - úgy tűnik, változik a membrán potenciál ezen szervek vagy dendritek a neuronok. Több átadása gerjesztés a vegetatív ganglionok látható ch. 9.
Az acetilkolin hatását receptorok preszinaptikus [szerkesztés]
Nagyszámú papírok szenteltek már a lehetséges szerepét a preszinaptikus nikotinos acetilkolin receptor a kolinerg és nem-kolinerg transzmisszió és hatását számos gyógyszer. A szimpatikus érszűkítő idegeket láthatóan jelen preszinaptikus M-kolinerg receptorok (Steinsland et al. 1973). Az aktiválás kíséri csökkenése norepinefrin felszabadulását válaszul idegi impulzusok. A fiziológiai szerepe ezen receptorok nem egyértelmű, mert a kolinerg beidegződés az edények gyenge, mert az acetilkolin gyorsan hidrolizál szöveti és plazma észterázok, nem valószínű, hogy ő, mint az adrenalin, a játék szerepe a hormon.
Holinoretseptora [idézet]
Sir Genri Deyl első, azt mutatják, hogy a különböző kolin-észterek is hatással hasonlóak vagy nikotin vagy muszkarin (Dale, 1914). Azt is megállapították, hogy a stimuláló a paraszimpatikus idegek játszott muszkarin. Ez lehetővé tette Dale azt feltételezni, hogy a közvetítő a vegetatív idegrendszer acetilkolin vagy bármilyen másik észtere kolin. Ezen túlmenően, figyelembe véve a kettős acetilkolin hatását, s bevezette feltételek nikotinopodobny és muskarinopodobny a megfelelő hatást.
További bizonyíték a létezését két típusú kolinerg receptorok felhasználásával végzett kísérletek tubokurarin és az atropin. Kiderült, hogy ezek az anyagok gátolják illetve nikotinopodobny és muskarinopodobny hatásai az acetilkolin. Dale volt, hogy csak azokkal a nyers alkaloid Amanita muscaria és Nicotiana tabacum, amely abban az időben a szerkezet nem volt ismert, de a besorolás holinoretseptorov érvényes a mai napig - bár kiegészítve bizonyítékok több altípusának az N- és M-kolinerg receptorok.
Az acetil-kolin, és bizonyos más anyagok aktiválásához mindkét típusú kolinerg receptorok; mások stimulánsok és blokkolók szelektíven hatnak az egyiket. Az acetilkolin molekula, amely képes könnyen deformálódik; közvetett adatok kötődve N- és M-kolinerg receptorok konformációját változik.
N-holinoretseptora közvetlenül kapcsolódó ioncsatornák. Ezen receptorok aktivációja mindig egy rövid (körülbelül 1 msec) felnyitjuk a megfelelő csatornák, növeli a nátrium- és kalcium-permeabilitás és depolarizáció - EPSP vagy potenciális véglaphoz. Mivel az M-kolinerg receptorok, tartoznak a receptor szupercsalád, kapcsolt G-proteinek. Válasz az aktiválását M-kolinerg receptorok sokkal lassabb, ez lehet akár stimuláló vagy gátló, és nem feltétlenül kapcsolódik a változások ionpermeabilitású.
N-kolinerg receptor altípusok [idézet]
Régóta ismert, hogy számos stimulánsok és blokkolók jár csak az N-kolinerg receptorok vagy vázizmok vagy a vegetatív ganglionok - ami azt jelenti, hogy ezek a receptorok különböznek. Ezeket a különbségeket úgy igazoltuk molekuláris klónozással. Azt találtuk, például N-vázizom közé kolinerg 4-alegység típusú. A szerkezet ezen receptorok megfelel a képletnek, a2r8u vagy a2rbe: a receptorok az embrionális vagy denervált izomzat az alegység van, a normális izom felnőtt - e cseréje alegységek történt alegység I kíséri néhány változtatást a szelektivitást a receptor a ligandumhoz, de ami még fontosabb, talán az, hogy egy ilyen csere. ez hatással lehet a sebesség a receptorok vagy azok lokalizációja a sejtben. N-neuronális kolinerg receptorok szintén pentamerekkel. Alegységének neuronális N-kolinerg receptorok nagyon változatosak. Ők vannak osztva a típusú a és β; Másfelől, a típusát és az emlős idegrendszerben tartalmaz nyolc altípusát (a2-a9) és típusa β - 3 altípus (β2-β4) - nem minden kombinációja ezen alegységek alkotnak működő receptorok, de ennek ellenére a variánsok száma az ilyen receptorok túl nagy annak érdekében, hogy megkülönböztessék őket alapján affinitása a ligandumok. Különösen a működő receptorok pentamerei gomooligomernye alegységek a7, A8 és A9. Jellemzők N-nikotin-acetilkolin-receptor a vázizomzat, a perifériás autonóm és a központi neuronok táblázatban mutatjuk be. 6.2. Több szerkezet, funkció, forgalmazás, és az N-kolinerg receptor altípusok tárgyaljuk Sec. 9.
M-kolinerg receptor altípusok [idézet]
Molekuláris klónozás izoláltunk 5 altípusok M-kolinerg receptorok. Mivel altípusok N-kolinerg receptorok, ezek különböznek a lokalizáció és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Minden M-kolinerg receptorok vonja G-fehérjék (lásd. Az alábbi táblázatot ,. 6.2).
Néhány évtizeden belül megvizsgáltuk számos M-holinoblokatory, de csak elő 1970-ben. pirenzepin rendelkezett a képességét, hogy gátolják a gyomorsav szekréciót olyan koncentrációkban, amelyek nem termelnek egyéb hatások. Ezek az adatok, tanulmány hatásai más stimulánsok és blokkolók, majd cDNS klónozásához a M-kolinerg receptorok vezetett a szétválasztás ezen receptorok 5 altípusának, amelyeket M1-M5 (Bonner, 1989).
A kolinerg receptorok altípusú M, megtalálható a autonóm ganglionokban és egyes mirigyek M2 - a szívizomban és esetleg a sima izmok, M3 és M4 - a simaizmokban és a mirigyeket. A központi idegrendszer receptorok mind az 5 altípusra. Sok szövetek tartalmaznak receptorokat, egyszerre több altípusok. Ugyanez vonatkozik a falakon belüli paraszimpatikus ganglionok.
Receptor altípusok Az M2 és M4 kapcsolódó fehérjéket Gj és G11. Az aktiválás gátlásához vezet az adenilát-cikláz, kálium-csatornák nyitására (különösen a központban), és néhány sejt valószínűségének csökkentése megnyitása lassú kalciumcsatornák. A funkcionális következménye hatással van a szív a leginkább tanulmányozott: ez az adenilátcikláz gátlása és a nyitó kálium csatornák, valószínűleg felelős a negatív chronotrop és inotrop hatását az acetilkolin.
Aktiválása M-kolinerg receptorok és vezethet más események, beleértve az aktiváló a guanilát-cikláz és a kialakulását arachidonsav. Jellemzően, ezek a folyamatok szekunder, amely más intracelluláris reakciók.