A HIV immunhiányosodásához vezető tényezők
A HIV immunhiányosodásához vezető tényezők
1. Potenciálisan érdekelt folyamatok. E könyv különböző részeiben az R5 vírusok potenciális hatását hasonlították össze az X4 vírusokkal a HIV-fertőzés klinikai folyamatánál. Figyelembe kell azonban venni azt a tényt, hogy a patogenezis jobban függ a vírus populáció tulajdonságaitól, mint az egyedi HIV-izolátum.
A vírus RNS poliovírusok tanulmányai azt mutatták, hogy a hasonló nukleotidszekvenciákkal (azaz kvázi fajokkal) rendelkező vírusok egy csoportja nagyobb eséllyel rendelkezik az evolúciós fejlődésre és az adaptációra az új környezeti körülmények között. Így az egyes HIV-izolátumok vizsgálata nem engedi meg, hogy a fertőző folyamat patogenezisében in vivo megfelelő következtetéseket vonjunk le.
A HIV-re adott immunválasz elnyomásához vezető folyamatok. amely a CD4 + sejtek halálával és a CD8 + sejtek aktivitásának elvesztésével fejeződik ki, még nem írtak le egyértelműen. Valószínűsíthető, hogy a CD4 + sejtek halála számos tényező hatásával jár együtt, és nincs domináns faktor, ami a számuk csökkentésének fő oka.
Néhány tanulmány azt javasolta, hogy fontolóra kell venni a HIV CD4 + sejtek közvetlen fertőzésének lehetséges hatását, a CD8 + sejtek immunológiai egyensúlyát és citotoxikus reakcióit. Néhány korai tanulmány kimutatta a HIV fertőzött CD4 + sejtek gyors frissítését. Ez ellentmond a modern hiedelmeknek, hogy ezek a sejtek tovább élhetnek.
Jelenleg azonban bebizonyosodott, hogy a fertőzés van kitéve nagyobb számú CD4 + limfociták, mint korábban gondolták, így része a CD4 + sejtek képződésére haláleset tudható be, hogy a közvetlen hatást a HIV, annak ellenére, hogy csak egy kis számú sejt a vírus replikációs aktivitás nagy ahhoz, hogy sejtes halálesetet okoz. Továbbá, a koncentráció a CD4 + perifériás vér-sejtek, amelyek a marker a betegség előrehaladásának, nem tükrözik az intenzív pusztulása CD4 + -sejtek amely akkor következik be, amikor a HIV-fertőzés, a gyomor-bél traktusban.
A másik oka a csökkentésére funkcionális aktivitásának a CD4 + sejtek lehetnek növekedése expressziójának CTLA-4 molekula CD4 + -sejtek in HIV-fertőzés (legvalószínűbb oka, hogy aktiválását immunitás), amely képes csökkenteni a sejtek száma és az anergia. Nem halott, vírusfertőzött sejtekben a funkcionális aktivitás károsodhat, beleértve a citokinek (pl. IL-2) termelődésének képességét, amely a normál immunfunkciók elvégzéséhez szükséges.
A fertőzés korai szakaszában izolált HIV-1SF2 (O) lassan replikálódik, és alacsony titereket képez a HUT 78 T-sejttenyészetben.
Ezzel szemben az AIDS-ből páciensből izolált HIV-1SF13 (D) gyorsan multiplikálódik, és ugyanazon sejtkultúrában magas titerekben jelen van.
Ezeket és más biológiai különbségeket a vírus két izolátuma között használják a vírusokat a tenyészetben nem virulens és virulens törzsekbe,
valamint a lassan növekvő / alacsony titer és gyorsan növekvő / magas titer törzsekben.
Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy amikor a CD8 + sejtaktivitást elnyomják a HIV-rel kapcsolatban, a magas replikációs arányok visszaállíthatók, és az immunrendszer működésképtelenné válhatnak, ami a CD4 + sejtek halálához vezethet. Az 1. és 2. típusú citokinek termelésének aránya befolyásolhatja a CD4 + sejtek számát, a vírus domináns fenotípusait és az immunválaszt. Az 1-es típusú citokinek kifejlődését számos CD4 + sejt hátterében, az R5 vírus jelenlétében és a hangsúlyos CD8 + sejt által közvetített válaszban figyeljük meg.
Az IL-2 és IL-10 közötti magas arányt jó prognózisú betegeknél mutatták ki. A 2. típusú immunválasz túlsúlya a betegség progressziójához kapcsolódik. A CD8 + sejt nem citotoxikus HIV-válaszok esetében az IL-2 termelése nagyon fontos szerepet játszik. Így az 1. típusú reakciók fokozódása segíthet a HIV-fertőzés elleni küzdelemben.
Lehet, hogy az apoptózis az immunitás aktiválódásának és a CD4 + sejtek pusztulásának fő oka lehet. A HIV-fertőzött személyek CTL-reakcióinak hiperaktívációja immunitási rendellenességeket is okozhat, ami az AIDS kialakulásához vezethet. A CTL-reakciók az antigén-prezentáló sejtek (APC) megsemmisüléséhez vezethetnek, és megakadályozhatják a tünetmentes állapot fenntartásához szükséges sejtes immunitás normál aktivitását. A HIV-fertőzésben megfigyelt CTL-nyirokcsomók infiltrációja megsérülhet ebben a szövetben in vivo. Hasonló folyamatok, különösen a csontvelő és a csecsemőmirigy hatását befolyásolhatják az immunrendszer más sejtjeinek és funkcióinak számát.
Végül, abban az esetben a celluláris immunválaszok, néhány reagálhat elleni CTL-ek a B sejtek termelnek semlegesítő antitestek, mint az esetben, amikor egy vírus-fertőzését koriomeningi vírus (LCMV) egerekben. A nem citopátiás LCMV-vel kezelt B-sejtek fertőzése immunsejt-pusztuláshoz és a vírus ilyen törzseivel való tartós fertőzés kialakulásához vezet. Hasonló mechanizmus létezhet az R5 fenotípus vírus esetében. Például fertőzött betegekben az X4 vírus ellen semlegesítő antitestek előállíthatók, ami az R5 vírus rövid távú szerokonverzióját követő átalakulásához vezethet.
Lehetséges okok a CD4 + sejtek számának csökkentésére és a tevékenységük csökkentésére.
a) A vírus közvetlen befolyása.
• A CD4 + sejtek közvetlen fertőzése
• A CD4 + sejtek közvetlen fertőzése az emésztőrendszerben
• A progenitor sejtek (pl. Thymus) halála fertőzés miatt
• A hemopoétis fenntartásához szükséges hematopoietikus szervek sztróma megsemmisülése
• A CTLA-4 kifejeződése a CD4 + sejteken
b) A HIV fertőzés közvetett befolyása.
• Cytokin egyensúlyi rendellenesség: az IL-2 és az IL-10 (azaz a 2. típusú immunválasz)
• AZKTS; a gp120-at hordozó CB4 + sejtek pusztulása
• CTL-aktivitás normális CD4 + sejtek, APC és B sejtek ellen
• autoantitestek előállítása
• Az immunitás aktiválása: a sejtek apoptózisa
• Opportunista csontvelő fertőzések (pl. CMV vagy Mycobacterium avium-M. Intracellulare)
• Infiltráló tumorok
• A gyógyszerek myelotoxikus hatása
• A tápanyagok hiánya
Ebben a betegben a CD8 + sejtek aktivitásának csökkenése, amely a vírus replikáció (y-tengely, bal oldali) repressziójának a képességét tükrözi, korábban történt, mint a CD4 + sejtek halála (y-tengely, jobb).
A vírus (^) termelését a CD8 + sejtek antivirális aktivitásának csökkenése után folytattuk.
2. Részvétel a HIV patogenezisében immunhiány. Az általános következtetés az, hogy a elnyomása a HIV-replikációt a gazdaszervezetben a legfontosabb tényező a megelőzésére a betegség progresszióját. Suppression netsitopatogennyh mindkét törzs (amely okozhat lassú megsemmisítése CD4 + -sejtek miatt közvetett hatás) és a vírusokat a még jobban kihangsúlyozott virulencia tulajdonságait (okozó közvetlenül a sejt elpusztításában és gyors a betegség progressziója) függ az expresszált antivirális sejtközvetített reakciók. Gátlása az ilyen reakciók, látszólag, az elsődleges oka a betegség progresszióját.
Fontos megjegyezni, hogy az ilyen vírusellenes aktivitás fenntartása a HIV-fertőzésre hajlamos sejtek, azaz a CD4 + limfociták által termelt citokinek (pl. IL-2) hatásával van összefüggésben. A HIV-fertőzés ezen jellemzői azt mutatják, hogy a szervezet védekező rendszereiből származó HIV-fertőzés elleni védekezéshez egyensúly szükséges az immunrendszerben, mind a CD4 +, mind a CD8 + sejtek megfelelő szintű aktivitásának fenntartásával. Ez antivirális válasz nem citotoxikus CD8 + sejtek abbahagyása IL-2 termelés vagy vírusellenes CD8 + sejtek faktor (CAF) vezethet a vírus a „látens” állapotban, és a betegség progressziója.
A fertőzés tünetmentes stádiumának fenntartása. úgy tűnik, függ az 1. típusú citokinek, különösen az IL-2 megfelelő termelésétől, amelyek a CD4 + sejtek CD8 + limfociták normális vírusellenes aktivitásához szükségesek. A CD8 + sejtek biztosítják mind a virulens, mind a nem virulens HIV törzsek replikációját, és ezáltal biztosítják a CD4 + sejtek normális működését és a tünetmentes fertőzés lefolyását. A CD8 + sejtek ilyen vírusellenes aktivitásának gátlása az 1-es típusú citokinek csökkent termelésének következtében a HIV viszonylag latens állapotú és a betegség progressziójának aktiválódásához vezethet.
Az IL-2 termelés csökkenésének oka nem ismert. Mivel az APC, különösen a dendritikus sejtek fontos szerepet játszanak mind a CD4 +, mind a CD8 + limfociták reakcióinak indukciójában és fenntartásában, ez összefügghet az ilyen típusú sejtek károsodott funkcióival.
Egyes vizsgálatok kimutatták, hogy a CD8 + sejtek hatásos antivirális hatása a CD8 + sejtek CD8 + sejtek vagy azok kombinált tenyészetének érett dendritikus sejtekkel történő kölcsönhatása révén a CD28 + B7 kölcsönhatásáért felelős.
A humorális immunitás reakcióinak jelentősége az immunhiány kialakulásának megelőzésében és a betegség progressziójában nem ismert. A HIV-fertőzés kialakulását a memória B-sejtek számának csökkenése kísérte. Autológ törzsek vizsgálatakor kimutatták, hogy semlegesítő antitestek keletkezhetnek a fertőzés során, bár általában kis mennyiségben, és a gazdaszervezetben korábban keringő vírusok ellen.
Az ilyen antitestek szerepe nyilvánvalóan a legfontosabb a HIV-fertőzés korai szakaszában. amikor a vírus semlegesítése és a vírus által fertőzött sejtek AZQC mechanizmusokkal történő megsemmisítése hatékonyan megakadályozza a vírus terjedését a gazdaszervezetben. Később, a humorális immunválaszok nyilvánvalóan nem vesznek részt a HIV elleni védekezésben, és az AZKTS-en keresztül negatívan hatnak, vagy erősítő antitestek termelésén keresztül.
Így a HIV fertőzés kialakulásának szakaszai és a betegség progressziója számos tényezőtől függ. Mindegyikük részletesen tárgyalt ebben a könyvben. A gazdaszervezetnek az a része, amely a gazdaszervezetnek az örökletes genetikai jellemzői, amelyek meghatározzák mind a sejtek érzékenységét a HIV-replikációhoz, mind a vírusellenes celluláris immunválasz hatékonyságát. A fiatal korosztály szintén kedvező tényező, valószínűleg az erősebb immunválasz miatt.
Ebben a modellben a nem fertőzött vagy vírusmentes CD4 + sejtek elegendő mennyiségben vannak jelen az interleukin-2 (IL-2),
amely támogatja a CD8 + -cell vírusellenes faktor (CAF) termelését.
Ezenkívül a CAF gátolja a HIV termelődését és megakadályozza a CD4 + sejtek halálát és csökkenti aktivitását.
A HIV fertőzés szakaszai és a betegség patogenezise.
• A vírusnak a sejt receptoraihoz való kötése, fúzió és sejtcukorba való belépés
• Vírus replikáció a sejtekben (intracelluláris faktorok hatása)
• Akut vírusfertőzés, amely túlnyomórészt limfoid szövetekbe (különösen a GI-traktusba) és perifériás vér mononukleáris sejtekre
• Vírus replikáció a sejtes immunválasz szabályozásával (a CD8 + sejtek vírusellenes reakciója)
• Az 1-es típusú reakciók előfordulása, amely fokozza a sejt által közvetített immunválaszt
• A vírusfertőzött sejtek többsége látens
• A CD4 + sejtek aktivitásának és számának fokozatos csökkenése (a HIV nem citopatogén törzsek hatása, amelyek makrofágokkal szemben affinitást mutatnak)
• Az 1. típusú és a 2. típusú citokinek termelésének megváltoztatása (a HIV közvetlen hatása?)
• A CD8 + sejtek vírusellenes reakcióinak gátlása
• fertőző vírus izolálása és a vírus által fertőzött sejtek számának növekedése (limfoid szövetben és perifériás vérben)
• fokozott vírusreplikáció
• citopátiás izolátumok előfordulása
• A CD4 + sejtek további halála és aktivitásuk csökkenése
• Tünetek és az AIDS fejlődése
amely elősegíti a CD8 + -cell vírusellenes faktor (CAF) termelődését.
A CAF gátolja a HIV felszabadulását CD4 + sejtekkel.
Ha bármely gátló faktor hatására az IL-2 CD4 + sejtek általi termelése megáll (1. útvonal)
vagy a CAF CD8 + sejtek termelése megszűnik (2. út), a HIV-termelés aktiválása bekövetkezik.
Ennek eredményeként nő az interleukin-2 (IL-2) és az IL-2 receptor (IL-2R) expresszió termelése.
HIV fertőzés esetén ez a további aktiváció a CD8 + sejtekből származó nem citotoxikus vírusellenes immunválasz növekedéséhez és a CAF előállításához vezethet,
ezért korlátozni kell a vírus replikációját.
