Új lehetőségek a rák kezelésében
A. S. Dudnichenko, prof. Head. Onkológiai és gyermekorvosi onkológia tanszék
Új lehetőségek a rák kezelésében
Kharkiv Orvosi Akadémia posztgraduális képzés
A javított farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek új osztályainak kutatása és létrehozása a farmakológia egyik fő iránya. Különösen fontos, hogy a kábítószerek előállítására szolgáló új technológiák kifejlesztése onkológiában szerepet játszik az ismert tumorellenes gyógyszerek alacsony terápiás indexe miatt [1-3].
Az onkológiában alkalmazott antitumor gyógyszerek hatékonyságát korlátozza a teljes toxikusság, a test anyagcsere instabilitása és a ráksejtbe való rossz behatolás. Számos alapművelet során kimutatták [4-10] a liposzómák használatának legfontosabb lehetőségét, amelyek bizonyították a legjobb tumorellenes gyógyszerek hordozóit.
Egészen a közelmúltig csak valós megoldásokat intravénásan adtak be. Az emulzió vagy szuszpenzió részecskéinek jelenléte a kapillárisok - emóliák elzáródásához vezethet. Az embólia elkerülése érdekében könnyen kiszámítható a részecskék mérete. Az eritrociták átmérője, amely szabadon áthalad minden edényen, 7 μm. A deformálhatóságuk miatt úgy vélik, hogy az 1 μm-nél kisebb részecskeméretű diszperziók, azaz nanorange, biztonságban [4, 8, 11].
A liposzómák mikroszkopikus gömbös hólyagok - olyan nanorészecskék, amelyek egy vagy több folyamatos lipidrétegből állnak, amelyeket vizes fázis választ el.
A gyógyszerek előállításához leggyakrabban alkalmazott liposzómák átmérője 60 nm-250 nm (10-9 m).
A liposzómákat mesterségesen hozzák létre a lipidek vízzel történő összekeverésével, ami a lipid molekulák kettős természetével magyarázható, és zárt kettős struktúrák kialakulásához vezet.
A liposzómák membránja természetes foszfolipidekből áll, amelyek meghatározzák tulajdonságaikat. A liposzómák nem toxikusak, biológiailag lebomlanak, membránjuk a sejtmembránhoz illeszkedik, ami liposzómák intracelluláris bejuttatásához vezet.
A liposzómák lehetnek különböző osztályokba tartozó anyagok, ahol a kis molekulatömegű, vízben oldódó hatóanyagok tartalmazott főleg a belső vizes fázis a liposzómák, és a nagy molekulatömegű lipofil anyagokat szorbeálódik a külső felületükön vannak, elsősorban a hidrogén kötések kialakulását a poláris lipid csoportok.
A liposzómákba záródó anyagot védik az enzimek hatásaitól, ami növeli a biológiai lebomlásokra hajlamos készítmények hatékonyságát, például a vérben. A liposzómák dózisformájának egy másik fontos előnye a gyógyszer liposzómák fokozatos felszabadulása, ami növeli a gyógyszer időtartamát.
Az arány a liposzóma méretének és pórusátmérője kapillárisok lett az alapja egy új osztályát rákellenes gyógyszerek. Mivel a liposzómák mérete nagyobb, mint a kapillárisok pórusátmérője, eloszlási térfogata a beadás területére korlátozódik. Például, ha intravénásan adják be, nem lépnek túl a véráramon, vagyis nem szabad behatolni a szervekbe és a szövetekbe. Következésképpen a liposzómákba kapszulázott gyógyszer toxikus hatása jelentősen csökken. Másrészt, az ingatlan alapjául szolgál a célzott bejuttatásának a kemoterápiás szerek szilárd tumorok és gyulladásos léziók, mint a kapillárisok ellátó ezeken a területeken a vér, mint általában, erősen perforált. Következésképpen a liposzómák felhalmozódnak a tumorban. Ezt a jelenséget "passzív célzásnak" nevezték [4, 11, 12].
Így a liposzómás antitumor gyógyszerek hatékonysága, szemben a hagyományos gyógyszerkészítményekkel, a toxicitás csökkenése és a tumorsejtek passzív célzásának következménye.
A világ sok országában dolgozó szakemberek dolgoznak a liposzómákba beágyazott citosztatikumok kész dózisformáinak létrehozásában. Annak ellenére, hogy a vizsgálatok különböző szakaszokban zajlanak, a citotoxikus szerek liposzómális formáinak alkalmazása már nem kétséges.
Jelenleg az antraciklin-sorozat antibiotikumainak osztályába tartozó liposzómás antitumor-szerek megjelentek a világ gyógyszerpiacán [12,13,14].
"Daunozom" (Daunoxome, NexStar Pharmaceutical, USA), amely liposzóma álló distearilfosfatidilholina és a koleszterin, mérete körülbelül 60 nm átmérőjű daunorubicint tartalmazó.
"Doxil" (doxil, Sequus Pharmaceutical, USA), amely egy liposzóma, amely egy foszfatidil-kolin és a koleszterin, mérete 80-120 nm átmérőjű, tartalmazó doxorubicin.
„Keliks” (Caelyx®, Schering-Plough, USA), amely egy liposzóma, amely egy foszfatidil-kolin és a koleszterin, mérete körülbelül 100 nm átmérőjű tartalmazó doxorubicin.
„Lipodoks” (ZAO „Biolik”, Kharkov, Ukrajna) képviselő liposzómák tojás foszfatidilkolin nagytisztaságú, mérete körülbelül 120 nm átmérőjű tartalmazó doxorubicin.
A megkülönböztető jellemzője liposzómás készítmények amerikai gyógyszeripari vállalatok különösen „Dox” és „Keliksa” egy további bevonat a liposzómák polietilénglikollal (PEG), amely megvédi a liposzómák észlelési és befogják fagocita rendszer: PEG-liposzómák lehetővé teszik, hogy fenntartsák a magasabb vér koncentrációjú doxorubicint hosszú időszakban.
Azonban, a PEG jelenléte azt eredményezte, hogy néhány új a mellékhatások lehetőségét, elsősorban eritrodisesteziyu palmoplantaris (normál bőrpír, amíg fekélyek a bőrön), valamint a túlérzékenység, beleértve az anafilaxiás reakciók. Emellett a tárolás során a PEG-liposzómák stabilitása nem több, mint 6 hónap (folyékony liposzómák).
A Kharkov tudósok által létrehozott "Lipodox" gyógyszer nem tartalmaz polietilénglikolt és nincsenek benne nemkívánatos hatások. Ugyanakkor, köszönhetően az eredeti előállítási módjára és összetétele a liposzómák [7] „Lipodoks” tartósan, és szelektív tumorellenes hatás, és tárolási stabilitása tartjuk 1 év (liofilizált felszabadulású formában).
Az antraciklin antitumor antibiotikumok kardiotoxicitása az egyik legfontosabb tényező, amely korlátozza az onkológiában való alkalmazását. Mivel a kardiotoxikus hatás manifesztációja a dózistól függ és meredeken emelkedik magas kumulatív dózisok mellett, az antraciklin antibiotikumok tumorellenes aktivitása nem alkalmazható teljes mértékben. Ebben a tekintetben az antibiotikumok liposzómákba történő felvétele nemcsak teljes mértékben alkalmazható, hanem a gyógyszerek adagjának növelésére is. Ez utóbbi a liposzómális doxorubicin megváltozott farmakokinetikájával és a szívizomzat kisebb mértékű felhalmozódásával kapcsolatos. Ezenkívül a foszfatidil-kolin liposzómák csökkentik a lipid peroxidáció folyamatát, és csökkentik a myocardiocyták mitokondriumaira és magjára gyakorolt közvetlen hatást.
Az előnye, hogy segítségével a liposzóma formájában doxorubicin, hogy csökkentse nemcsak kardiotoxicitás, hanem annak egyéb mellékhatásai - myelotoxicitást, perifériás neuropátia, csökkentik a hányinger és hányás, alopecia, csökkent gátlása az immunrendszer, és ami a legfontosabb - a felhalmozási liposzomális formában doxorubicin tumorok nagy koncentrációban képest szabad formája a doxorubicin [5, 6, 12].
Tehát a liposzómális doxorubicin toxikus hatásának szignifikáns csökkenése, a tumor aktivitásának növekedése a liposzómális készítmény terápiás hatásának növekedéséhez vezet, ami némi reményt jelent a rákbetegek kezelésére.