Atipikus antipszichotikumok a skizofrénia hatékonyságára, biztonságára, kezelésére, neuronewsokra
A skizofrénia olyan mentális zavar, amely rendkívül magas a fogyatékosság és a fogyatékosság előfordulási gyakoriságában, amelynek kezeléséhez jelentős költségekkel és gyakori tünetekkel kell számolni. A skizofrénia előfordulási gyakorisága alacsony, és a különböző adatok szerint 0,4-1% az egész életen át [1, 2, 3]. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a skizofrénia nyolcadik helyen van a 15-44 éves korosztály hatékonyságának csökkenése okán. A közvetlen pénzügyi költségek (fogyatékosság, kezelési költségek) mellett a skizofrénia is súlyos terhet ró a betegek gondozását végző emberekre [4].
Tipikus antipszichotikumok
Az alapja terápia a skizofrénia, mint ismeretes, a használata a tipikus és atipikus antipszichotikumok (AAP). Eredete a tipikus AP, klórpromazin, aneszteziológiai, de később a tulajdonságait jegyezni tekintetében csökkentésére hallucinációk, ami a tanulmány a antipszichotikus hatását [6, 7, 8]. A klórpromazin nyugtató tulajdonságokkal is rendelkezik, amelyek kapcsán a "nagy nyugtatóként" kapott jelölést.
A mai napig kiterjedt bizonyíték áll rendelkezésre a tipikus AP használatára (1. táblázat).
Legtöbbjük a 60-as évek óta működő ingatlanok aktív tanulmányozása során jött létre. XX század. A közelmúltban végzett meta-analitikai vizsgálatok megerősítik az egyes gyógyszerekre vonatkozó vizsgálatok eredményeit. Így a Cochrane szisztematikus felülvizsgálatában és metaanalízisében, ahol a tioridazin RCT-értékeit placebóval összehasonlítva értékelték, pozitív adatokat kaptunk. Ez a gyógyszer jelentős javulást mutatott a skizofrén betegek globális működésében. A résztvevők változásainak "rosszabbodásának" vagy "nem változásának" a thioridazinnal való megítélésének kockázata 67% -kal (relatív kockázat [RR] 0,33, 95% -os konfidencia intervallum [CI] 0,2-0,5) volt szignifikánsan alacsonyabb. A betegek száma, akiket egy további javuló esemény (NNT) kezelésére kellett kezelni, 2 volt. Ez a gyógyszer nyugtató hatást fejtett ki (RR 5.37, 95% CI 3.2-9.1). A többi tipikus neuroleptikához képest azonban nem találtunk szignifikáns különbséget. A tioridazin bevitele az elektrokardiogram (EKG) változásaihoz kapcsolódott (RR 2.38, 95% CI 1.66-3.6) [9].
Egy friss szisztematikus áttekintése és meta-analízis a használata haloperidol a skizofrénia és más pszichózisok azt mutatták, hogy a technika volt összefügg a csökkent valószínűségét nem javult 6 hét után a megfigyelés a placebóhoz képest (RR 0,67; 95% CI 0,58-0,78 ). Emellett, amikor beismerték, nagyszerű lehetőség volt a betegek kiszorítására és a visszaesés kockázatának csökkentésére. Azonban, többek között a gyakori mellékhatások a haloperidol voltak motoros rendellenességek, így Parkinson-kór (RR, 5,48), akathisia (OR 3,66) és az akut disztónia (OR 11,49) [10].
Annak ellenére, hogy a tipikus antipszichotikumok hatásosabbak a placebóval összehasonlítva, sok beteg nem képes klinikai hatást elérni. Emellett a tipikus neuroleptikumok, valamint a depresszió tünetei a negatív tünetek súlyosbodásának esetei nem ritkaak. Többek között ezek a gyógyszerek káros hatással lehetnek a kognitív működésre, és egyes esetekben még kognitív hiányt is károsíthatnak [12, 13].
A mellékhatások tekintetében a központi idegrendszerre ebben a csoportban a leggyakoribb gyógyszerek az akut dystonia, parkinsonizmus és akathisia (2. táblázat). Ezek minimalizálása érdekében gyakran antikolinerg hatóanyagot kell kijelölni, csökkenteni kell a hatóanyag dózisát vagy helyettesíteni kell az AAP-val.
A diszkinézia éves prevalenciája körülbelül 5% a tipikus neuroleptikumok első öt évében. A kutatások szerint gyakran az időseknél fordul elő [15]. Ebben az esetben a klasszikus neuroleptikumok befogadása a tardív diszkinézia kockázatának 10-szeres növekedésével jár, szemben az atípusos [16] értékkel. A rosszindulatú neuroleptikus szindróma a betegek körülbelül 0,01-1% -ánál eltérő adatokkal fordul elő, ami szintén sokkal magasabb, mint az atipikus AP kezelésénél. Ugyanakkor az agitált férfiak, akik intramuscularis injekciókat kapnak magas AP-dózisokkal, a legnagyobb veszélyt jelentik [14]. A neurológiai mellékhatások mellett a tipikus neuroleptikumok közül számos más van. Az ortosztatikus hypotensio, hyperprolaktinemia, szexuális diszfunkció, antikolinerg hatás, arrhythmia és súlygyarapodás a leggyakoribb. Csak az utolsó nemkívánatos hatást gyakrabban rögzítik az AARP bevételekor (3. táblázat).
Mint ismeretes, a neuroleptikumok legfontosabb hatásmechanizmusa a dopaminerg receptorok blokádja. Azonban, amellett, hogy hatással dopaminerg neurotranszmisszió tipikus AP érinti a többi neurotranszmitter rendszerek, mint például a kolinerg, adrenerg, hisztaminerg és szerotonerg. Ezekre a rendszerekre gyakorolt hatása ezeknek a mellékhatásoknak az alapja. Így, antikolinerg mellékhatások többek között a szájszárazság, homályos látás, székrekedés, noradrenerg - ortosztatikus hipotenzió, szexuális diszfunkció, orrdugulás, hisztaminerg - nyugtatás [18].
Szerint a brit National Formulary, releváns információkat nyújt a klinikusok számára vonatkozóan a racionális választás és a klinikai orvostechnikai eszközök használatára, fenotiazinok, attól függően, hogy a mellékhatások is három csoportra oszthatók. Az első csoport, amely a klórpromazin és a promazin metotrimeprazin, van egy jelentős szedálás és mérsékelt antikolinerg és extrapiramidális hatások. A második csoport, amely magában foglalja a periciazine, pipotiazin és tioridazin, azzal jellemezve, hogy a mérsékelt szedatív, erős antikolinerg és enyhe extrapiramidális hatások. A harmadik csoport, amely a flufenazin, a perfenazin, a trifluoperazin, és proklórperazin, gyenge nyugtatót, gyenge antikolinerg és extrapiramidális hatások. Az egyéb kémiai osztályozási csoportokhoz tartozó tipikus antipszichotikumok mellékhatásai a fenotiazinok harmadik csoportjához hasonlóak [19].
Atípusos antipszichotikumok
Az első szintetizált AAP a klozapin. A használat kezdete a 70-es években. A múlt század számos jelentős klinikai különbséget mutatott az egyéb antipszichotikumokkal szemben. Ennek a gyógyszernek a beadásához társult a késői diszkinézia és a megnövekedett prolaktinszint hiánya; a pozitív tünetek csökkentése tekintetében a tulajdonságok jelenlétében nem okozott súlyosbodást a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél; teljesen vagy részlegesen csökkent pszichotikus tüneteket azoknál a betegek több mint felében, akik nem reagáltak a klasszikus antipszichotikumokra; negatív tünetek; a skizofrénia kognitív működésének javulása, amely különösen szemantikai és más típusú memóriára utal [20].
Az első és a későbbi AAP klinikai jellemzői a hatóanyag dopamin és szerotonin receptorokhoz való kötődésének különbségein alapulnak. A klozapin esetében ez a gyógyszer affinitást mutat a D1 receptorokhoz. D2. D3. D4. 5-HT1A. 5-HT 1D. 5-HT2A. 5-HT2C. 5-HT6. 5-HT7 receptoroknak neveznek. a 1. a 2 és a muszkarin M1. Ezek közül a klinikai tervben a legnagyobb jelentőség a D2 receptorokhoz tartozik. D4. 5-HT1A. 5-HT2A. 5 HT2S. a 1 és a 2 [21].
A D2 receptorok gyors disszociációjának elmélete szerint ezen adatok alapján a D2 receptorok hasonló bisz-tripla blokádja elegendő antipszichotikus hatáshoz. A hatóanyag gyors disszociációja elegendő dózisban a D2 receptor blokkolásához. modulálja a dopaminerg rendszert olyan mértékben, hogy lehetővé tegye a fiziológiai rendszerek normál működésének helyreállítását, ami megfigyelt antipszichotikus hatásokhoz vezet [23].
Ezen túlmenően, tekintettel a hatóanyag D2 receptorokhoz való kötődésének fokára, ez nemcsak terápiás, hanem mellékhatások szempontjából is nagy jelentőséggel bír [24]. Ismeretes, hogy az atipikus neuroleptikumok rosszabbak a klasszikus kötődésnél, de elegendő affinitást mutatnak ezekre a receptorokra antipszichotikus hatás biztosítására. Így, kísérletek azt mutatják, hogy a blokád a 65-70% striatalis receptorok az antipszichotikus hatás, míg több mint 80% - jelentős növekedése a kockázatát extrapiramidális. Így a D2-receptorok 60-80% -ára gyakorolt hatása a legoptimálisabb terápiás ablak, amely minimalizálja a neurológiai mellékhatások kockázatát [23].
A pszichofarmakológiai vezető pozícióban lévő multifunkcionalitás koncepciója tudományos és módszertani alapként szolgálhat a pszichotróp gyógyszerek klinikai lehetőségeinek kibővítésére. A multifunkcionalitás világos mutatói az AAP képviselői: riszperidon, amisulprid, kvetiapin.
5-HT2A
A negatív tünetek csökkentése, a kognitív funkciók javítása
D2
A pozitív tünetek csökkentése, extrapiramidális mellékhatások
a 1
Szívó hatás, szív-érrendszeri mellékhatások
amisulprid
Az amisulprid egy benzamidszármazék, amely nagy szelektivitást mutat a D2 és D3 receptorok antagonizmusához. a mesolimbikus rendszerben található (5. táblázat). A vizsgálatok szerint, a szelektivitás mértéke ezekhez a receptorokhoz a legnagyobb az a tipikus AP és az AAP [25]. Az ilyen szelektivitás, látszólag biztosít nagyobb antipszichotikus aktivitást, mint a klasszikus neuroleptikumok és hatása negatív tüneteket skizofrénia, és kis dózisban (50-300 mg) lehet egy egyedi hatása negatív betegeknél csak a tünetek [26].
A gyógyszer kettős antidopaminerg hatással rendelkezik: a preszinaptikus autoreceptorokra gyakorolt prophylaxis blokkoló hatása leginkább kifejezetten dózisok alkalmazása esetén <300 мг/сут и сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным (антинегативным), тимоаналептическим, стимулирующим и вегетостабилизирующим клиническими эффектами.
Magasabb dózisokban (<1200 мг) амисульприд блокирует постсинаптические субпопуляции D3 -/D2-рецепторов, при этом усиливая дофаминергическую передачу, и оказывает антигаллюцинаторно-антибредовый и антикататонический эффекты. Доказано, что амисульприд демонстрирует более высокую активность в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур и гиппокампальной области по сравнению с рецепторами стриатума, что обеспечивает не только антинегативную и антипсихотическую активность препарата, но и определяет практически полное отсутствие экстрапирамидной симптоматики даже при назначении его в высоких дозировках. Кроме того, в отличие от других ААП, амисульприд не имеет сродства к 5-НТ2 А-серотониновым, a -адренергическим, гистаминовым (Н1) и мускариновым рецепторам, не вызывает каталептических явлений и не обладает выраженным седативным эффектом.
Amiszulprid ajánlott prioritásként kezelésére akut és krónikus formái a skizofrénia: bizonyíték a hatékonyság mind a pozitív és negatív tünetek a betegek kezelésére az akut stádiumban, vagy a fogadó fenntartó terápia. Az amisulprid hatásossága meghaladja a legtöbb atipikus antipszichotikum hatékonyságát. Ezenkívül a hatóanyag pozitív hatást gyakorol a neurokognitív hiányra. Ez ellen hatásos agresszió, ellenséges magatartás, szorongás, gyakran megfigyelhető akut súlyosbodásának skizofrén pszichózis és az affektív zavarok (súlyos depresszió, levertség, mánia).
Nemrégiben az irodalomban utaltak az amisulprid klinikai alkalmazásának pozitív tapasztalataira a különböző típusú rögeszméses betegek kezelésében, amelyek az atípusos depresszió és a rosszindulatú skizofrénia keretei között manifesztálódnak.
A kvetiapin gyors kötődést mutat a D2 receptorokhoz a kötés után. Egy rövid kötési periódus lehetővé teszi a kvetiapin számára, hogy a neuroleptikumok között az extrapiramidális mellékhatások közül a legkisebb legyen [24]. Ez a gyógyszer javítja a szóbeli és szóbeli-logikai gondolkodást, praxist, neurodinamikát, a tevékenység önkényes szabályozását. Eredetileg csak antipszichotikus és antimén szerekként alkalmazták. A kvetiapin ezen tulajdonságai akkor jelentkeznek, amikor nagy dózisban (800 mg nagyságrendben) alkalmazzák, amelyek jelentős számú D2-dopamin és 5-HT2A-szerotonin receptorokat, valamint más ismert AAP-t blokkolnak.
A terápia ezen megközelítésének egyik legjobb példája lehet a kvetiapin, amely kiderült, nagyon alacsony dózisokban (<25 мг) может применяться в качестве снотворного средства. Гипнотическое действие препарата при использовании низких доз связано с тем, что кветиапин является мощным H1 -антагонистом. Кроме того, как было отмечено выше, промежуточные дозы кветиапина продемонстрировали высокую эффективность в терапии как биполярной, так и униполярной депрессии, что потенциально связано с фармакологическими свойствами активного метаболита препарата, который блокирует NE-транспортер, а также 5-HT2C -рецепторы (рис. 1).
A kvetiapin hatásos dózisai az egyes patológiás körülmények között 75-1000 mg / nap tartományban vannak (6., 7. táblázat).