Nikotinos acetilkolin receptorok
A nikotin típusú acetilkolin receptor megnyílt elején a XX század. például a „nikotin receptor szerkezet”, körülbelül 25-30 éves, mielőtt azt vizsgálták, szerepe a vezető ideg által keltett jelek segítségével acetilkolin. Az érintkezés után az acetilkolin (ACh) a receptor molekula félig nyitva permeábilis kation csatorna, ami depolarizációt a sejtmembrán és a generáció egy ingerület a neuron vagy izomrost-összehúzódás (abban az esetben, a neuromuszkuláris szinapszis).
Magas koncentrációban a nikotin acetilkolin receptorok egyes szervekben elektromos görkorcsolya. különösen Torpedo californica és Torpedo marmorata. együtt a kiadás α-bungarotoxin (αBGT -. a polipeptidet a mérgéből a kígyó Bungarus multicinctus amely visszafordíthatatlan ligandum és specifikus antagonista az acetilkolin-nikotinreceptorokra neuromuszkuláris szinapszisokban), hagyjuk biokémiailag tisztítására és részletes tanulmányt a nikotin acetilkolin receptorok, valamint azonosítani a kötőhely az acetilkolin . Bizonyítást nyert, hogy ez a receptor geterooligomernym komplex, amely négy különböző fehérje alegységek, amelyek megfelelően neveztük molekulasúlyuk (kilodaltonban): α (40), β (50), γ (60), δ (65). Amikor a természetes expresszióját a sejtben eredetileg dimer komplexei α-γ és α-δ, azután képződik trimer α-β-δ, és végül, miután egyesíti a dimer és trimer a sejtmembránban beágyazott funkcionális pentamer sztöchiometria α2βγδ.
Fő acetilkolin agonista kötőhely található a külső-felülete az egyes sejtek a α-alegységek M1 közelében szegmens körül két szomszédos cisztein-maradék (számok 192 és 193 az elsődleges szerkezet); alkotnak funkcionális kötőhelyet, ezen cisztein aminosavak egyesíteni kell egy diszulfid hidat azok tagja kénatomokat. Az is fontos, hogy a kötődés az acetilkolin (de nem mindig kritikus) tényező jelenléte ezen a helyen a tirozin és a triptofán aminosavak. Az acetil-kolin kötőhely van kialakítva, három párhuzamos α-hélix a fehérje molekula, ahol ez található egy mélyedésben közöttük. Ahhoz, hogy nyissa ki a ioncsatorna receptor vneshnekletochny dómén a α-alegység, régióban található Lys-125 maradékot található, mintegy 10 Angström a kötőhelyét acetilkolin észlelt nem acetil-kolin és az endogén vegyület 5-hidroxi-triptamin, valamint egy speciális osztálya agonisták - származékok fizostigmin. A közeli régióban a Lys-125 maradékot, és a szomszédos részeket a receptor makromolekulák, amelyek tartalmaznak egy diszulfid-híddal (Cys128-Cys142), nagyon hasonló az összes nikotin-receptor alegységek. Tekintettel arra, hogy β-, γ-, és a delta-alegység mentes agonista-kötőhelyek, ezek az úgynevezett „strukturális” alegységek.
Részét képezi a transzmembrán receptor ioncsatorna, a falak a képződött szegmensek M2 mind az öt alegységből. Bizonyítást nyert, hogy egy viszonylag kis perturbáció, nevezetesen 4 ° csavar két agonista alegységek vezethet jelentős elmozdulás szegmensek és M2 ioncsatorna pórus kinyílását, amely egy olyan állapot előfordulásának a jelenlegi keresztül a kation-receptor.
Fajták nikotinos receptorok
Fajták nikotinos receptorok és azok farmakológiai tulajdonságokkal
Élettani és Gyógyszertani
Elektrofiziológiás jellemzése nikotin receptorok az izomszövet először keresztül adott intracelluláris allokációs elektromos potenciálok; Ezen túlmenően, a nikotin-receptor egyike volt az első, amely képes volt rögzíteni elektromos áramok, amelyek áthaladnak egy receptor csatorna. Használata az utóbbi megközelítés nem bizonyította, hogy a receptor ioncsatorna van diszkrét nyitott és zárt állapotok. A nyitott állapotban a receptor képes továbbítani ionok Na +. K + és, kisebb mértékben, a kétértékű kationokat; ioncsatorna vezetőképességét, és így állandó. Azonban, míg a létezését a csatorna a nyitott állapotban van olyan jellemző, amely attól függ, hogy a feszültség potenciális alkalmazott a receptorhoz, ahol a receptor stabilizáljuk a nyitott állapotban, míg mozgó alacsony feszültségek (depolarizáció) nagy (hiperpolarizáció). Hosszú hatású alkalmazása acetilkolin és más a receptor agonistáinak csökkenéséhez vezet a annak érzékenységét a receptor molekulák és növeli a tartózkodási időt az ioncsatorna a zárt helyzetben -, hogy van, van a jelenség a nikotin receptor desensetizatsii.
Klasszikus jellemző nikotinos receptorok az ideg ganglionokban az agyban egy kolinerg válasz elektromos stimulációt, amely blokkolja dihidro-β-eritroidinom; Ezen túlmenően, az ilyen receptorok vonatkozásában jellemző nagy affinitással kötődik a trícium jelzett nikotin. αBGT-érzékeny receptorok a hippokampális neuronokban jellemző az alacsony érzékenység acetilkolin, ellentétben αBGT-érzéketlen receptorokként. És a keringő szelektív kompetitív antagonista αBGT-érzékeny receptorok metillikakonitin és néhány származékok anabeziina okozhat szelektív aktiváló hatása ebben a receptor-csoport. A vezetőképesség a ioncsatorna αBGT-érzékeny receptorok elég magas (73pS); ők is egy viszonylag nagy vezetőképességű kalcium-ionok, mint cézium-ionokkal. Ez a receptor egy szokatlan feszültség-függő tulajdonságok Általános sejt áram rögzítésre a fiziológiai állapot, az alkalmazásnál egy elektromos potenciál depolarizáló értékeket jelzi, jelentős csökkenése az ionok áthaladását keresztül ioncsatornák; Ez a jelenség az irányadók koncentrációja Mg2 + ionok oldatban. Összehasonlításképpen, nikotin receptorok izom sejtek nincsenek kitéve semmilyen változást az ionáram ha változik az értékek a membrán elektromos potenciál, és az N-metil-D-aszpartát receptor, amely szintén egy nagy relatív permeabilitás Ca2 + (PCA / PC 10.1), ad az ellenkező képet változások ionáramok válaszul a változás villamos potenciál és a magnéziumionok jelenlétében: emelése a villamos potenciál hiperpolarizáló értékek és növekvő koncentrációjú Mg2 + ionok, az ion áram révén az aktív receptor blokkoló etsya.
Egy másik fontos tulajdonság αBGT érzékeny idegi nikotin receptorok - ez az ő stimuláció hatására. Az expozíció magas koncentrációban történő acetilkolin eredmények igen gyors desensetizatsii egyedi csatorna válasz és a gyors csökkenése az elektromos válasz a teljes sejt. Ismételt expozíció acetilkolin rövid impulzusok is csökkenéséhez vezet a maximális amplitúdója a receptor választ. Így további takarmány sejtek vysokoenergoomkimi energiát molekulának (ATP. A foszfokreatin. Kreatin-foszfokináz), vagy közbenső termékek a metabolizmusuk megakadályozhatja az ilyen csökkentése. Szinte minden szempontból a művelet αBGT érzékeny nikotinreceptor agonisták, beleértve a hatékonyságot, kooperatív hatás, valamint a frakcionálás aktivitás és desensetizatsiya szabályozott extracelluláris Ca2 + koncentrációt. Az ilyen szabályozás különösen fontos lehet olyan esetekben, amikor a receptorok találhatók a dendritek.
Amellett, hogy szelektív aktiválása atsetilholinpodobnymi receptor agonisták, nikotin típusú receptor altípusokhoz összes aktivált származékai fizostigmin; Mindazonáltal, ez az aktiválás jellemző csak az alacsony frekvenciás áramot egyetlen receptor, amelyet nem lehet némítva acetil-kolin antagonistaként. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a tevékenység a nikotin-receptorok, nyert acetil-kolin vagy más agonisták, pozitívan modulált fizosztigmin-származékok, amelyek kötődnek a specifikus helyén a receptormolekula. Lehetséges jelenléte az endogén ligandum az oldalon, és a legvalószínűbb jelölt erre a szerepre tekinthető 5-hidroxi.
Neuroanatómia és patológia
A szerepe nikotinos receptorok perifériás világít autoimmun betegségek, amelyekben az érintett egyes formák a receptor. Azoknál a betegeknél, akik szenvednek súlyos izomgyengeség. antitestek izmos nikotin-receptorok megakadályozza a normális működését izmok, ami a általános gyengülése az utolsó (elsődleges tünete a betegség).
A központi idegrendszer diszfunkciójával a nikotinos acetilkolin-receptorok a hippokampuszban és az agykéregben vezet az Alzheimer-kór.
A toxinok, amelyek képesek gátolni a működését, a nikotin receptorok találhatók számos képviselője a növény- és állatvilágban. Egy specifikus blokkoló a nikotinos acetil-kolin-receptor α-toxoid által szintetizált kék-zöld alga Anabaena flosaquae. Ezek algák aktívan tenyésztési édesvízben időszakokban „virágzó”, erősen mérgező a sok vízi élőlényekre (beleértve a hal), és ahhoz vezethet, hogy a tömegpusztító. Néhány növényi mérgek anyagokat tartalmazó, amely képes bekapcsolni nikotin receptorok (tubokurarin. Fizostigmin. Metillikakonitin et al.), Wild törzsek ősidők óta használják a vadászat és háborúk. A állatvilágban mérgek, mint a tevékenysége néhány kígyó (α-bungarotoxin) és a békák (gistrionikotoksin). A szervetlen anyagok specifikus blokkolók e receptor típusú ólom só, mint nagyrészt magyarázza neurotoxikus hatása.
A nyitott állapotában az izom-típusú nikotinos receptorok által számos specifikus ligandumok - ioncsatorna blokkolók. Ezek közé tartoznak a helyi érzéstelenítők (bupivakain. Cocaine. Piperokain, lidokain), antimuszkarin vegyületet (atropin. Szkopolamin), antagonisták egy narkotikus hatás (naltrexon), a specifikus toxinok (gistrionikotoksin), vírusellenes szerek és antibiotikumok (amantadin, quinacrine), stimulánsok (nikotin ), pszichotróp gyógyszerek (kokain) és a szerves foszfor-vegyületet (diizopropilflyuorofosfat, Sarin. VX). Annak ellenére, hogy különböző kémiai természetű, ezek a szerek blokkolók a legtöbb esetben molekulák pozitív töltésű, mint a legtöbb a felület. Tekintettel arra, hogy helyszínen, kötődés, amely biztosítja blokkolja az ioncsatorna, érzékeny a felelős a sejtmembrán, a fellépés blokkolók az ezen a csatornán is elektrozavisimym; értékek, amikor hiperpolarizáló töltés blokkoló membrán fordul elő a legtöbb aktívan.