A használata alfacalcidol a csontritkulás kezelésében, # 12
Csontritkulás (OP) - csontvázat érintő szisztémás betegség a következő csoportból metabolikus osteopathiákban - amelyet a csökkent csonttömeg és mikroszerkezeti csontszövet, amely csökkenéséhez vezet a csontok erőssége és ennek következtében, hogy nagyobb a kockázata a törés [1]. A cél a gyógyszeres terápia célja, hogy csökkentse az OD gyakorisága és a csonttörések kockázatát, növeli a csont ásványi anyag sűrűségét (BMD) és minőségének javítása az élet a betegek [1].
Között használt szerek kezelésére és megelőzésére szisztémás OD, fontosak antireszorptív hatóanyagok, amelyek magukban foglalják a D-vitamin és aktív metabolitjai - és alfacalcidol, kalcitriol [2, 3]. A posztmenopauzás OP amelyre jellemző a megnövekedett peri- és posztmenopauzális csontvesztés, ami előfordulhat a szokásos vagy kezdetben alacsony csonttömeg. Vezető patogenetikai mechanizmus OP ösztrogénhiány és kapcsolódó aktivitásának csökkenését az enzim vese 1α-hidroxiláz, csökkenése kíséri a szintézise a vesében kalcitriol [4]. Ez vezet kimosódás a kalcium (Ca) a csontból, egyidejű elnyomása paratiroid hormon (PTH), a kalcium felszívódási zavar,-hiány D-vitamin-receptor (VDR), különösen a klasszikus célszövetekben (bél, a csont, a vese és a mellékpajzsmirigy). Alapvetően, ez a csökkentés a posztmenopauzális OP kalcitriol aktivitást mindig másodlagos ösztrogénhiány [5, 6]. csontképződés sebességét ilyen típusú OP általában belül marad normális vagy csak kismértékben csökkent [7-11].
A fő mechanizmusa szenilis (leépülési) OP szintézisének csökkentése kalcitriol által veseelégtelenségben szenvednek 1a-hidroxiláz, valamint a hiány és csökken a receptor affinitása a kalcitriol a célszervekben: gastrointestinalis (GI) traktus, a csont és a mellékpajzsmirigy. Amplification felszívódási zavar és a Ca, illetve, kilúgozódás ki a csont, és csökken a gének expressziójának szintéziséért felelős, amely mátrix proteinek által termelt oszteoblasztok végső soron negatív hatással van a súly és a minőség a csontszövet [6, 7, 12, 13].
Deficiency nemi hormonok (ösztrogén / tesztoszteron) és somatopauza, csökkenése kíséri az inzulin-szerű növekedési faktorok (IGF, IGF) és azok kötő fehérjék (IGFBP-4 ↑, IGFBP-3/5 ↓), öregkori OP fejt ki további hatással csökkenti kofaktorok 1α-hidroxiláz [14-16].
Ennek eredményeképpen, csökkenti a szintézis, és a vételi aktivitás a D-hormon serkenti a PTH a mellékpajzsmirigy hyperplasia fejlesztési és tercier mellékpajzsmirigy-túlműködés [15, 17]. Ez a növekedés a PTH szint betegek 70 évesnél idősebb, a csontritkulásban növekedése kíséri endokortikalnoy reszorpció, különösen a területén a proximális femur, intrakortikális porozitás, és abban rejlik, hogy a hajlandóság a betegek töredeznek. Továbbá, a PTH által kiváltott csontfelszívódás nem kíséri megfelelő csontképződés fokozódását [9, 18-20].
Így a helyreállítási szintje kalcitriol - kulcsfontosságú területe megelőzésére és kezelésére OD, kötelezővé teszi a használatát a D-vitamin vagy annak aktív formáit (kalcitriol és alfakalcidol).
És a hétköznapi D3-vitamin. és prodrug D-hormon - alfacalcidol (1α, 25 (OH) D3) keresztül hatnak, közös biológiailag aktív metabolit - kalcitriol (1α, 25 (OH) 2 D3; D-hormon). Ezen túlmenően, a szervezetben alfacalcidol (Alfa -Teva® D3) alakítjuk kalcitriol megkerülve endogén szabályozása és anélkül, renális 1α-hidroxiláz enzim [21].
Mint már említettük, alfacalcidol fellépés (via az aktív metabolit, kalcitriol) fenntartása kalcium és a csont-homeosztázis kölcsönhatás révén a nukleáris VDR a célszervekben, különösen a bél, a csont, a vese és a mellékpajzsmirigy [14, 22, 23]. Úgy tartják, hogy körülményei között hiány D3-vitamin fő hatása a fiziológiai és farmakológiai koncentrációjú kalcitriol (1α, 25 (OH) 2 D3) a következők:
- növelve a plazma kalcium fokozva annak felszívódását a bélben, és reabszorpció a disztális vesetubulusokban;
- csökkentése PTH a vérplazmában, amely végzik kétféleképpen: először is, mivel közvetlen gátlása a gén transzkripció a PTH koncentrációját kötődés VDR mellékpajzsmirigy, másrészt, ennek eredményeként a közvetett gátlása PTH szekréció növelésével Ca koncentráció a vérplazmában [14 -23];
- csökken a csont reszorpciót és növekvő csontképződést csökkentésével a tartalom és a hatása a PTH Ca és foszfát homeosztázis [24-26].
Hatásáról szóló adatokat kalcitriol, randomizált prospektív klinikai vizsgálatok nagyban különböznek. Egyes tanulmányok kimutatták, jelentős hatást a kalcitriol (1α, 25 (OH) 2 D3) a BMD növekedése a posztmenopauzális oszteoporózis [21, 23, 26], a másik - hasonló hatást kapunk [27], hogy lehet csatlakoztatni segítségével tovább alacsony dózisban. Ezzel együtt három éves prospektív, multicentrikus vizsgálatban, amelybe 622 nők csigolya kompressziós törések találtuk, hogy a kezelés kalcitriol (1α, 25 (OH) 2 D3) csökkenéséhez vezet a csigolyatörések gyakorisága [28].
A funkció a D-vitamin készítmények a jó tolerancia. Fogadása hagyományos D-vitamin és kalcium-kiegészítők idős betegek hiányban a természetes D-vitamin és egyidejűleg alacsony szinten 25OHD3 szubsztrát. A legtöbb esetben elegendő, hogy felszámolja a klinikai vagy szubklinikai csontlágyulás. Egyes tanulmányok szerint, beteg hiányt természetes D-vitamin-bevitel és az alacsony kalcium-vitamin-kiegészítők csökkenti a súlyosságát és gyakoriságát a csontritkulás nem vertebrális törések [17, 29]. Eközben, a használata hagyományos D-vitamin fiziológiai napi dózis 400-3000 NE (15 mikrogramm vagy 25OHD3) nem mindig hatékony a csontritkulás terápiában [21, 30]. Sőt, idős személyek korrekció szintézis rendellenességek, befogadási és kalcitriol aktivitását beadást igényel D-vitamin dózisokban lényegesen meghaladó nemcsak fiziológiai, farmakológiai és de vezethet a D-vitamin-mérgezés miatt hosszú késedelem a lágy szövetekben.
Egy vizsgálatban a D-hormon prekurzor - alfacalcidol összehasonlítva a natív D3-vitamin kombinációban gyógyszerek Ca, növekedését mutatta BMD és gyakoriságának csökkenése csigolyatörések [21, 24, 31].
Csont hatások és biztonságosságát 1 ug / nap alfacalcidol (Alfa -Teva® D3) és a kombinált D-vitamin 880 IU / nap, és Ca-karbonát 1000 mg / nap, a betegek kezelésére posztmenopauzális fehér faj OD, és hiányában a D-vitamin-hiány a vérplazmában, értékelték multicentrikus, randomizált, összehasonlító tanulmány. 12 hónap után a kezelés kezdetétől a csoportban kezelt betegek alfakalcidol, a növekedés a lumbális gerinc BMD (a kiindulási értékhez képest) 2,33%, és 18 hónap után - 2,87% (p <0,001); в группе, принимавшей витамин D и кальций, — только на 0,7%. Причем статистические различия между группами были значимы (р = 0,018; 0,005).
A fő hatásmechanizmusa OD alfacalcidol normalizálása csökken szintézise kalcitriol és ennek megfelelően, korrekciós felszívódási zavar Ca stimulációja által ösztrogén receptor expresszió csontsejtek által közvetített kalcitriol [14-26]. Bár szintetizált alfacalcidol kalcitriol nem vesz részt a szabályozásában mineralizáció közvetlenül, hanem inkább fokozza a szintek Ca, ez nem zárja ki legyenek téve a szerves mátrix, csontritkulás vagy a csont növekedési faktorok. Ezzel szemben a hatása alfacalcidol is közé tartozik a fokozott szekrécióját kalcitonin és a normalizálás eltérő folyamatok csontremodellezést révén fokozott transzformáló növekedési faktor béta (TRF-β) és osteoprotegerin (OPG), ami viszont meghatározza a gátlása posztmenopauzális citokintermelés felszívódni a csont szövet, különösen a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), és a növekvő allokáció TRF-β, amely egy legyengített apoptotikus oszteoklasztok hasznosítás és lassulása mintegy essov reszorpció [9, 32-34].
Hasonló mintát lehet felismerni növelése szempontjából a csontok erősségét egyidejűleg kapó betegek gyógyszereket. Természetesen, a hatás függ a növekedés mértéke a koncentráció Ca a vérben. Azonban, ugyanazon a szinten a plazmában Ca alfacalcidol hatékonyabb, mint a D3-vitamin. növekvő csontok szilárdsága, csökken az ösztrogénhiány. Ezen túlmenően, a vizsgálat kimutatta, hogy a hatás a D3-vitamin a csontok erőssége elért egy platót dózisban 200 ug / kg, és a dózist 400 mg / kg nem vezetett a megfelelő növelésével MIC [35].
Ha összehasonlítjuk a hatását a gyógyszer, attól függően, hogy a kalcium-kiválasztás a vizeletbe szintén megfigyeltük egyirányú tendenciát: ugyanolyan szintű kalcium a vizeletben alfacalcidol hatékonyabb, mint a D3-vitamin. a csonttömeg növelésére és a szilárdság, csökken, ha az ösztrogénhiány.
Összehasonlítása csont hatások alfacalcidol és D3-vitamin, pontosan, előre meghatározott koncentrációjú Ca a vérplazmában - kevesebb, mint 10 mg / dl (azaz, az ilyen dózisok, amelyek nem okoznak hiperkalcémia) azt mutatja, hogy az erőt a csontszövet növeljük alfakalcidol, de nem változik a D3-vitamin. Nyilvánvaló, hogy okoz hasonló BMD növekedése a alfacalcidol lehet szükség a nagy dózisú D3-vitamin. ami oda vezethet, hogy a fejlesztés a hypercalcaemia.
Mivel vizsgálatok azt mutatják, hogy a védő hatását alfacalcidol csontra nem csak az okozta normalizálására kalcium egyensúly, akkor lehetséges, hogy elnyomása endogén PTH nem az egyetlen előfeltétele a csont a gyógyszer hatását.
Bizonyíték erre az eredménye egy tanulmány, amely az értékelést a befolyása alfacalcidol a csontra és a kalcium metabolizmus a kísérletben, állatokon végzett átesett parathyroidectomiát [35]. A posztoperatív hipokalcémia és hiperfoszfatémia szintezett folyamatos infúzió humán paratiroid hormon (chPTG) (1-34 - aminosav-szekvenciák felelősek a kalcémiás hatásának PTH). Így, a háttérben fix szint PTH és a relatív normocalcaemia alfacalcidol dózis fokozatosan növelni, de, és ez volt a fő feltétele nem kíséri a fejlődését hiperkalcémia. Továbbá, a végén a vizsgálat, az állatokat leöltük és a csontok vetettük alá a tanulmány. A kutatások kimutatták, hogy közben a kéthetes időszakban nőtt dózisfüggően Alfacalcidol IPC proximális sípcsonti trabekuláris csonttérfogat. A felület a csont kezelt állatok alfacalcidol bélelt, nagy köbös sejtekkel emlékeztető aktív oszteoblasztok [29, 35].
A fő következtetés, amely lehetővé tette számunkra, hogy tanulmányozza, hogy a védő hatását alfacalcidol csontra nem függ a PTH szintet, és részben végzett függetlenül annak hatását a kalcium felszívódását és a kapott elnyomása PTH-szekréciót.
Ily módon a megfigyelt in vitro stimulálás jelenség osteoclasticus csontreszorpciót (eredményeként az indukciós kialakulásának oszteoklaszt-supporting molekulák (RANKL / TRANCE) a stromasejtek a csontvelő), kapó betegek nagy dózisú 1α, 25 (OH) 2 D3 ellentétes a kapott adatok vivo is, amely bizonyítja, hogy olyan dózisokban, amelyek nem vezetnek a fejlesztési hiperkalcémia, aktív D3-vitamin metabolit növeli a csonttömeget legalább elnyomásával csontreszorpciót [14. 15, 36-38]. Figyelembe véve, hogy a védő hatását alfacalcidol a csont megfigyelt állandó szinten a PTH, ésszerű azt feltételezni, hogy az aktív metabolit a D3-vitamin gátolja a csontreszorpciót függetlenül PTH szuppresszió. Természetesen további kutatásra van szükség, hogy megvilágítani a mechanizmusokat, amelyek az aktív metabolitja a D3-vitamin gátolja a csontreszorpciót [34, 35].
Tovább célszerv kalcitriol hatásai [14-17] az izomrendszer. Az aktiválás VDR alfacalcidol membránján izomsejtek, ahol ezek a közlekedési kalcium és foszfát, valamint a sejtmagban, ahol részt vesznek az energia termelés az izom-összehúzódást, ami a „hozzájárulás” a javulást mozgásszervi tevékenység optimalizálása koordinációs mozgások, és ennek következtében kockázatának megelőzése esik az idős betegeknél. Továbbá, alfacalcidol expresszióját szabályozza idegi növekedési faktor (NGF), és hozzájárul növekedéséhez dózisfüggő hatását az IGF-1, az egyik legfontosabb tényező izomaktiválás [15, 27]. Nyilvánvaló, hogy néhány kóroki tényezők korfüggő sarcopenia lehet egyensúlyban alfacalcidol terápiát.
Adatokat szerezzen klinikai hatásosságát alfacalcidol a növelése szempontjából izomerő [24], és hogy csökkentse a gyakoriságát törések csigolyák és a combnyak 50-70% intenzitásának csökkenése a hátfájás, összehasonlítva a natív D-vitamin [33].
Értékelése a relatív kockázata esések posztmenopauzás kezelt nők D-vitamin, kismértékben pozitív hatása kolekalciferol kockázatának csökkentése érdekében az elesés 0,92 (95% CI 0,75-1,12). Eközben a különbség azoknál, akik nem kaptak D-vitamin kiegészítést nem kaptunk. Egy randomizált, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban, köztük egy 9440 közösségben élő idősebb nők és férfiak több mint a 75 éves, azt mutatta, hogy az éves intramuszkuláris injekció 300.000 NE D-vitamin 3 évig nem képes előfordulásának csökkentése, és ennek következtében a csípőtáji törések kockázatát és nem csigolya törések. Napi orális beadása a natív D-vitamin (800 NE) és / vagy kalcium (1 g) egy csoport 5292 nő (85%), és éves férfiak 70 éves és annál idősebb létrehozott OP, és követte a 24 és 62 hónap nem erősítették kockázatának csökkentése esések és törések csigolyák és a combnyak [9, 22, 29, 39, 40, 41].
Ezzel együtt, a komparatív hatékonyságát a két meta rend - alfacalcidol és a natív D-vitamin (14 vizsgálat összesen 21.268 beteg) mutatott statisztikailag szignifikáns csökkenését abszolút kockázatának Falls 3,5-szer terápiás aktív metabolitok képest a D-vitamin 0 gyógyszerek 79 (95% CI 0,64-0,96) vs. 0,94 (95% CI 0,87-1,01) (p = 0,049). Továbbá, a betegek száma, amely szükséges volt kezelésére, hogy megakadályozzák egy csepp, a alfacalcidol volt 12, és a D-vitamin - 52 [41].
Így, alfacalcidol (Alfa -Teva® D3) nem csak hatásosan javítja a BMD, javítja a csont minősége, hanem javítja a neuromuszkuláris vezetést és összehúzódást az izmok a motor, valamint a koordinációs mozgások, amelyek végső soron csökkenti az tendencia, hogy csökken, és így, és a csonttörések kockázatát.
MI 1 Shuping, MD, Ph.D.
GI Nechayev, MD, egyetemi tanár