Antigének tumorsejtek
Antigének tumorsejtek. Meghatározás ráksejtantigének.
A fő kérdés a tumor immunológia az a kérdés, a tumor-sejt-antigén. Annak ellenére, hogy meglehetősen hosszú múltra, molekuláris klónozását és azonosítását csak az elején. Ennek az az oka abban a tényben rejlik, hogy csak egy kicsit több mint 10 évvel ezelőtt fejlesztettek módszerek molekulák azonosítására MHC antigén peptideket, hogy meghatározzák az elsődleges szerkezete és a MNF-svyazyvayushie motívumok szükségesek-e a különböző allélikus formáinak MHC-molekulák.
A komplex Ezen módszerek magában sejtroncsoláshoz enyhe nemionos detergensek. immunaffinitás kromatográfiás oszlopot immobilizált monoklonális antitestekkel egyedi MHC-molekulák, a savas elúciós származó peptidek ezen elválasztási peptidek HPLC-vel és meghatározása az elsődleges szerkezet Edman-lebontással vagy tömegspektrometriával.
A munka az azonosító az MHC-kötő motívum a különböző allélváltozatban az MHC molekulák folyamatban vannak, és azt remélik, hogy hamarosan meg kell nyitni a legtöbb allélváltozatban humán és egér. A tumorsejtekben feltárja számos antigén, amely lehet a klinikai jelentősége a fejlesztés a rák immunterápiájában módszerek. Azonosítására ezeket az antigéneket az elmúlt években különböző megközelítéseket. Egyikük az tette lehetővé, miután a T-limfociták. beszűrődő tumor tanult hosszú tenyésztett in vitro kultúrában, megőrizve specificitás és citolitikus tulajdonságait.
A módszer alapja megszerzése DNS expressziós könyvtárak a tumorsejtek expresszáló sejtvonalak humán MHC-molekulák, amely lehetővé teszi szűrésére indukáló képességükre cito-toxikus reakció hozzáadásakor CTL, izolált daganatok a betegek és fenntartott in vitro tenyészetben. Az ebből eredő termék meghatározása által kódolt primer szerkezete lehetővé teszi számunkra, hogy megjósoljuk a legvalószínűbb szekvencia tumorantigén peptidek által felismert segítségével algoritmus alapján a tudás a pozíciók a horgonyzó aminosav, amelyek meghatározzák a kötődését peptidek specifikus allélikus formái MHC-molekulák.
Az egyik legsikeresebb alkalmazások E módszer munkák sorozata Terry Boon et al. lehetővé tette számunkra, hogy azonosítani több csoport spermatogonalnyh anigenov.
Egyedi tumor által felismert antigének autológ vagy szingenikus T-sejtek
Transzformáció és a tumor progresszióját követheti az expressziós új antigének célpontjai immun támadó a megjelenése antitestek a vérben hozzá. Nevezett technikával SEREX (szerológiai antigének azonosítási rekombináns expressziós klónozás), alapuló molekuláris klónozását antigének DNS expressziós könyvtárak tumorsejtek ellenanyagok alkalmazásával szérumaiban jelenlevő rákos betegek. E módszer alkalmazása lehetővé teszi, hogy megtalálja antigének tumorsejtek, amelyek az immunrendszer nincs tolerancia és képes reagálni. Ezek szerológiailag meghatározott antigének is célokat CTL.
Amint a táblázatból látható, ezek az antigének nem tartoznak az egyedi család. Mindhárom antigén így vagy más folyamatok során a karcinogenezis, és mutációk meghatározása a funkcionális területek ezen fehérjék. Potenciális megcélzott T-sejtek is termékeket mutáns proto-onkogén RAS, tumorigén potenciálját, amely látható eredményeként aktiváló mutációk. Azáltal, hogy a RAS lokalizált sejteken belül, az antitestek termelését, hogy a mutáns a termékek nem vezethet kilökődés, de a mutáns peptidek pre-zentirovatsya MHC I osztály és II, valamint T-sejtek felismernek. Célzott tumorellenes választ is lehet által kódolt fehérje a tumor szupresszor gén a p53 mutáns termékek, amelyek felhalmozódnak a sejtekben megsértése miatt a bomlási folyamatok.
A tumorantigének is előállíthatók belső deléciókat vagy kromoszóma transzlokációk néhány esetben vezet a kifejezés az kiméra fehérjék, és az új aminosav-szubsztitúciók a fúziós pont. Széles körben ismert példa a kifejezés a BCR / ABL fúziós fehérje bizonyos leukémiák
Úgy tűnik, egy csoport tumor-specifikus antigének közé tartozik a tumor antigének által kódolt gének onkogén vírusok. SV-40-vírus, polióma vírus és a humán papilloma képes random integrációja a a sejt genomjába, azok átalakult. Expressziója virális fehérjék, ezeket a DNS-t tartalmazó vírus fenntartásához szükséges a transzformált fenotípus egy tumorsejt, határozza meg a létezését tumorspecifikus antigének, amelyek célzott elismerési Qi totoksicheskimi T-limfociták. Ellentétben a transzformáló DNS-t tartalmazó onkovírus termékek, géntermékek RNS-tartalmú retrovírusok nagyon hasonló az endogén celluláris onkogének, és így is okozhat, a legjobb, gyenge immunválaszt.
Annak ellenére, hogy a tumor antigének igazak antigének hatékonyságát az immunválaszt, amely megerősíti a széles körű kísérleti munkák, a tényleges használat a immunterápia tumorok a klinikán van szó a jövőben, mert nehezen tudták meghatározni ezen antigének egyes betegeknél.
A második nagy csoport oluholassotsiirovannyh bemutatott antigének termékek normál vad típusú gének tumorsejtek, amelyek expressziója van „rossz időben és rossz helyen.” Ezek az antigének gyengén expresszálódik a normális szövetekben, de hibásan expresszálódnak a transzformált sejtekben. Ezek az antigének közé tartozik a onkospermatogonalnye antigén (NY-ESO-1 antigének herék (a családok MAGE, GAGE, BAGE), általában olyan szövetekben expresszálódik, immunológiailag privilegizált zónák here- vagy méhlepény tolerancia, amely hiányos, és könnyen szakadt. ez a csoport is közé tartoznak a differenciáló antigének specifikus különböző histogenetic típusú vagy sejt differenciálódási szakaszban (MU-tsinopodobnye antigének, tirozináz, gplOO, Melan / MART-1, gangliozidok GD2 és GD3), magzati rák antigének (CEA, a-fetoprot EIN).
Relatív tumor-fajlagossága, és a rendelkezésre álló ezeket antigén felismerés az immunrendszer által lehet meghatározni számos mechanizmus:
1) lényegesen magasabb expressziós a tumorsejtekben, mint a normál;
2) nagyobb a rendelkezésre álló expresszáló tumorsejtek őket, hogy kölcsönhatásba lépnek az effektor sejtek az immunrendszer;
3) egy alacsonyabb fokú glikozilezési összehasonlítva a normál sejt-antigén, és ezért növekvő elérhetőségét epitópok molekulák normális „rejtett” szénhidrát láncok (ez jellemző abban az esetben, mucin által termelt epiteliális sejtek);
4) hiányzik MHC molekulák normális expresszáló sejtek ezeket az antigéneket.
Tumor-specifikus antigének vonzó célpontok fejlesztése immunterápiás a rák kezelésére annak a ténynek köszönhető, hogy van egy viszonylag nagy gyakorisággal találhatók a különböző típusú transzformált sejtek. Mindazonáltal jelentős akadályt azok használata a tény, hogy azok normális antigének normális sejteket, és így az immunrendszer bizonyos mértékig toleráns azt. Több mint vidimosti1 ezek az antigének, mint antigéneket más szervezet normális okoz deléciós klónokat a T-sejtek nagy affinitású receptorok a csecsemőmirigyben. Ennek eredményeként az immunválaszt őket, mint általában, nem eléggé hatékony, így nincs jelentős előrelépések kísérletek klinikai alkalmazásuk.