Hálózati kiadás orvostudomány és az oktatás Szibériában

1 GBUZ „Nyizsnyij Novgorod-i Regionális Klinikai Kórház. NA Semashko „(Nyizsnyij Novgorodban)
2 GBUZ de a „Medical Information és Analitikai Központ” (Nyizsnyij Novgorodban)
3 FBUZ "Volga District Medical Center" a Szövetségi Orvosi-biológiai Ügynökség (Nyizsnyij Novgorodban)

A felülvizsgálatát szakirodalom bemutatja az alapvető információkat a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a VEGF) és annak klinikai alkalmazások. Tekinthető path fiziológiai és patológiai tartály kialakulását, és az angiogenezist szabályozó tényezőkkel. Az alapvető tulajdonságok a VEGF és a receptora és szerepük szabályozásában vascularis növekedést egészségügyi és a rosszindulatú daganatok kialakulásának és A retinális betegségek. Adatok gyógyszerek gátolják a VEGF-közvetített angiogenezist. Mivel bizonyos tekintetben további fejlesztése érképződést gátló terápia.

Kulcsszavak: angiogenezis, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, az anti-angiogén terápia, rák, időskori makula degeneráció.

Bevezetés. A növekedés az új erek, amelyek biztosítják a közlekedés a tápanyagok és az oxigén, az alapja számos fiziológiai és patológiai folyamatokat. Az aktív vaszkuláris növekedési kíséri egyrészt, a normális növekedés és fejlődés a pre- és posztnatális, sebgyógyulás, placenta fejlődés és a sárgatest és másrészt, a fejlesztés a rák, a reumás ízületi gyulladás, elhízás, pikkelysömör, asztma, időskori makula degeneráció a retina (AMD). Csökkent aktivitását angiogenezis megfigyelt életkora és betegségek, például Alzheimer-betegség, stroke, atherosclerosis, perifériás vascularis és mtsai. [1, 2]. Kísérletek, hogy aktiválja a véredények növekedését farmakológiai nem voltak sikeresek. Ugyanakkor a tanulmány szabályozó mechanizmusok angiogenezis az elmúlt évtizedben lehetővé tette, hogy létrehozni számos gyógyszer irányítottan blokkoló növekedés az újonnan képződött vérerek [3]. Sok közülük tartalmazza az első és a második vonalbeli kezelésére vesesejt-karcinóma, mellrák és más területek, valamint a kor és a retinális vaszkuláris elváltozások.

Mechanizmusok vérérnövekedés. Számos módja van a hajó kialakulását [4]:

• vaszkulogenezis - vaszkuláris növekedés az embriót a differenciálódását angioblasts endoteliális sejtekké (a születés után, is van egy kis számú keringő progenitor sejtek);
• angiogenezis - csírázás az új erek a meglévő érhálózat;
• betüremkedése részlege az érfal és alkotó leányvállalata hajók;
• vaszkuláris CO-választó - hozzárendelés meglévő tumor véredények;
• érrendszeri vagy „vaszkulogén” mimikri - bélelő sejtek lumen a hajó a tumor;
• differenciálódásának az endotheliális sejtekre.

Vegyük észre, hogy az első három fiziológiás utat korábban jellemző kialakulásában. Az angiogenezis - a legfőbb módja az erek növekedését emberben a születés után. Ez történik több szakaszban: az endothelsejtek aktivációját, proteáz szintézisét és oldódása alapmembrán, az endoteiiális sejtek migrációját felé angiogén stimulus, az endotélsejt-proliferációt, és kialakulását az elsődleges érfal remodelling az edény, amely egy teljes szerkezete az érfal [5].

Az angiogenezis szabályozása részt egyaránt aktiváló és gátló angiogén faktorok [6, 7], amelyek közül néhány táblázatban mutatjuk be. 1.

Aktiválása és angiogenezis gátlásában tényezők

Tényezők aktiválása angiogenezis

növekedési faktorok: vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a VEGF), az epidermális növekedési faktor (EGF), transzformáló növekedési faktorok (TGF-α, -β), fibroblaszt növekedési faktor (FGF), a vérlemezke eredetű növekedési faktor (PDGF), inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1), a méhlepény-növekedési faktort PlGF
angiogenint
Angiopoietin-1
Hormonok (leptin, eritropoietin)
Kolónia-stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF)
plazminogén aktivátorok
Az interleukin-8
A szubendoteliális membrán proteinek (integrinek, kadherinek, stb).
A mátrix metalloproteinázok (MMRs)

Az oldható receptorok VEGF (sVEGFR)
Angiopoietin-2
Vazostatin
Az angiosztatin (plazminogén-fragmens)
endosztatint
Interferon-α, -β, -γ
Az interleukin-4, -12, -18
Indukálható protein-10
tromboszpondint
Vérlemezke faktor-4
retinoidok
gátlói a mátrix
metalloproteázok (TIMP-1, -2)
Hormonok (prolaktin)

Nagy jelentőséggel bír az angiogenezis szabályozásában játszik egy vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a VEGF (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) és receptorai. VEGF család molekulák mindegyike tartalmaz több tényező: a VEGF-A, -B, -C, -D, -E, detektált Orf vírus, és a placenta növekedési faktor PlGF [6]. VEGF-A, -B, és a PLGF - fő véredény-növekedés szabályozók, a VEGF-C és -D kialakulásához szükségesek, nyirokerek [6, 7].

VEGF-A, más néven VEGF, ez az egyik a legtöbb jól jellemezve angiogén faktorok, amely tekinthető az a pont számos új rák kezelésére gyógyszereket alkalmazások és retina betegségek [8]. Ebben a tekintetben különösen érdekes az orvos ismeri az alapvető biológiai tulajdonságait VEGF és klinikai alkalmazása.

A biológiai tulajdonságai a VEGF-A. Először azonosítani és nevét adjuk meg a megfelelő molekula VEGF Napoleon Ferrara 1989 godu [9] A VEGF-A - egy glikoprotein, molekulatömege körülbelül 45 kD. Ez azonosított számos izoformája VEGF-A, különösen a VEGF-121, -145, -162, -165, -165b, -183, -189, -206. Szintén az aminosav-összetétel, ezek különböznek a képességüket, hogy kötődnek a heparin és hatolnak át a biológiai membránokon [10].

VEGF stimulálja a vaszkuláris endoteliális sejtek, izolált artériák, vénák és nyirokerek in vitro [11]. A sok modell azt mutatja, aktiváló hatása a VEGF in vivo az angiogenezist [6]. A VEGF-A elengedhetetlen fejlődés a szervezet az embrionális és a születés utáni korai időszakban. A inaktiválása egy allél a VEGF-A halálát eredményezi az embrió egy olyan időszakban 11-12 nap [12]. Bevezetés A VEGF inhibitorok egerek korú 1-8 napig vezet le a növekedést és a halál [13]. A VEGF-A fontos az endochondráiis csontnövekedés, ez okozza a reverzibilis gátlását csontváz növekedési letartóztatás [14]. A VEGF-A részt vesz a angiogenezis szabályozásában a menstruációs ciklus alatt [15]. VEGF-A elősegíti túlélését az endoteliális sejtek in vitro és in vivo. Ismeretes, hogy a VEGF-A termelődését indukálja az apoptózist gátló proteinek Bcl-2, A1 és a survivin endoteliális sejtek. VEGF az újszülött egerekben apoptózishoz vezet, és regressziós vaszkularizáció, míg a felnőtt állatokban ilyen hatás kimutatható, hogy változást jelez VEGF funkciók egyedfejlődés során. Bevezetés VEGF vezet a gyors rövid idejű növekedése a vaszkuláris permeabilitás. A lényeg a VEGF alkalmazási endoteliális sejtek, de ez és más mitogén hatást vizsgáltuk más sejteken, beleértve a neuronokat, VEGF okoz kemotaxis A monociták [15]. VEGF kifejeződést aktiválja a nitrogén-oxid, a prosztaciklin és más citokinek, amelyek elősegítik a vazodilatáció.

A VEGF-A receptorok. 2 vizsgált fajnál tirozin-kináz-receptorok VEGF-A - VEGFR-1 és -2. Funkció és jelátviteli utakra VEGFR-1 nem ugyanaz az endoteliális és más sejttípusokban, és az különbözik a folyamat egyedfejlődés. VEGFR-1 molekula kötődik a VEGF-A, -B és PIGF. VEGFR-1 közvetíti nonmitogenic ilyen funkciók az endotélsejtekben, mint a növekedési faktorok kibocsátásának, aktiválása mátrix metalloproteinázok (MMP-9). Ezen kívül azt is részt vesz a vérképzés szabályozásában és a monocita kemotaxist [16].

VEGFR-2 kötődik VEGF-A nagy affinitással, affinitást mutat a VEGF-C és -D. Ez a receptor közvetíti a alaptulajdonságait VEGF-A - aktiválása angiogenezis, és fokozzák az endothelsejt permeabilitást. Amikor a ligandum kötése előfordul dimerizációt és a receptor foszforilezését, amely aktiválja a jelátviteli mitózis, kemotaxist és megnöveli a túlélési [15]. Érdekes, hogy a hatása az aktiválási egy membrán receptor eltér az intracelluláris receptort. Így, az artériás morfogenezis indukálódik csak a sejten belüli jelátviteli VEGFR-2 [17].

Jelentése A VEGF-A tumor növekedését. Ellentétben a normál vaszkuláris tumor ereiben általában alkotnak rendezetlen az egymással összekapcsolt, tekervényes csőszerű szerkezetek nagy áteresztőképességű. Ebben a hálózatban, nehéz megkülönböztetni a artériák és vénák nem mindig határozza meg pericyták és simaizom-sejtek a falak szerkezete [4]. A gyors növekedés a tumorszövet meghatározza számos tényező hipoxia: mismatch tumoros és endoteliális sejtek növekedését, rendezetlen hálózata hajók alacsony áramlási sebességű, nagy nyomású folyadék szövet [18, 19]. Amikor hipoxia emeli a hipoxia által indukálható faktor-1 alfa (HIF-1α), amely aktiválja a VEGF expresszióját. VEGF növeli az érrendszer permeabilitását, ami a szervezetlenség az érfal, súlyosbítva hipoxia és elősegíti a tumorsejtek növekedését és a metasztázist. endoteliális sejtek a tumorban környezetben változtatni a tulajdonságait, és gyakran rezisztencia kifejlesztésére az angiogenezis inhibitorai [4]. VEGF serkentik a vaszkulogenezis egy tumor által vonzereje csontvelő vérképző és az endothel progenitor sejtek [20, 21].

A sejteket a számos tumor szekretálnak VEGF-A in vitro. Magas a VEGF-szintek a szérum detektáltunk mellrák, vastag- és végbél, kissejtes tüdőrák, vesesejt-rák, glioblasztóma és egyéb rosszindulatú betegségek [19, 22].

Betegek túlélési magas szintű VEGF lényegesen alacsonyabb, mint a betegek alacsony a VEGF expresszióját. A prognosztikai értéke VEGF szintje vonatkozásában a metasztázisok kialakulása volt 73% független nyirokcsomók [19]. Számos tanulmány jelzi az alkalmazási lehetőségét a VEGF-szinteket, mint prognosztikus markereként tüdőrák és a prosztatarák (PCA) [23, 24]. Azt is meg kell jegyezni, hogy a meta-analízisbe 12 vizsgálatokban, prognosztikai szerepét a VEGF-A-t nem erősítette meg a prosztatarák [25].

Jelentés a VEGF fejlődésének retinaneovaszkularizáció szem. Vascularis növekedést a retina két módon: a vaszkulogenezis és angiogenezis [26]. VEGF expresszióját a prenatális és a korai neonatális időszakokban nagymértékben meghatározza a tevékenység e folyamatok, és ennek eredményeként, a normális retina vaszkularizáció [27]. A legmagasabb szintű VEGF retina szövetében határozzák meg az 1. héten a születés utáni fejlődés. Ezt követően a VEGF szintjét fokozatosan csökken, és határozza meg elsősorban az oxigén parciális nyomását a vérben [28]. Hiperoxia elnyomja a VEGF termelődését, ami az endothelsejtek apoptózisának és érrendszeri zapustevaniyu. A klinikai gyakorlatban, hiperoxia fejlődik oxigén terápia koraszülött csecsemők. VEGF hátránya ebben a helyzetben elősegíti az első szakaszának koraérettségi retinopátia [29]. VEGF génexpresszió aktiválódik, hipoxiás körülmények között, ami megmagyarázza a megnövekedett VEGF-A retinaszövetében modellezéséhez iszkémiás retina sérülések és a vizes testnedvben és az üvegtest a betegek diabéteszes proliferatív retinopátia [30]. Számos papírok kimutatták a vezetést, mint az aktivátor VEGF angiogenezis iszkémiás retina sérülések és a korral összefüggő makuláris degeneráció [15, 31].

VEGFkak cél érképződést gátló kezelés és az esetleges rezisztencia mechanizmusok. Egy anti-angiogén terápia, mint olyan stratégiát leküzdésére tumornövekedés Folkman beszélt először 1971-ben [32]. A tanulmány a kulcsfontosságú szabályozó angiogenezis - VEGF és receptorai lehetővé tette, hogy elkezdődjön a fejlesztési célzott gyógyszerek, amelyek szelektíven hatnak bizonyos kapcsolatok a jelátviteli vaszkuláris endoteliális növekedési faktor.

Akkor, ha blokkoló VEGF jelátviteli kibontakozó több angiogenezis gátlása mechanizmusok [19]. Először is, akkor leállítja a növekedést az új erek, és részben zapustevayut elérhető. Másodszor, a hiánya a VEGF olyan tényezőnek, amely elősegíti a túlélését az endoteliális sejtek, az apoptózishoz vezető a tumor vaszkuláris endotéliás sejtek. Továbbá, a VEGF hiányában jelentkezik kemotaxisának endoteliális progenitor sejtek elősegítő tumor vaszkularizációját. Bevezetés növekedési faktor inhibitorok közvetve vezet érszűkület.

A fejlett és a használt gyógyszerek, amelyek gátolják a VEGF-közvetített angiogenezist. A hatásmechanizmusuk osztható 3 csoportba: molekula kölcsönhatásba lépő VEGF, a VEGF-receptor és a VEGF-receptor intracelluláris jelátviteli utat. Táblázat. 2 összefoglalja az alapvető információkat jelenlegi anti-VEGF gyógyszerek a rák kezelésére használt és a retinális elváltozások [19, 22, 33-36].

Gyógyszerek, amelyek gátolják a VEGF-közvetített angiogenezist

neovaszkuláris AMD

Meg kell jegyezni, hogy a szisztémás adagolás az e csoportba tartozó gyógyszerek jellemző a kis terápiás ablak és a magas a mellékhatások gyakorisága. Az utóbbiak közé tartozik a magas vérnyomás, szívelégtelenség, proteinuria miatt vesekárosodás, csontvelő-depresszió, kiütések, és szenzoros neuropátia [37].

A kezelés retinális elváltozások Angiogenezisinhibitorokat kimutatták a magas hatékonyság, ami abból áll, hogy a regressziós az újonnan képződött vérerek és javítja a látásélesség [31, 33, 38]. Az ezzel a csoportba tartozó gyógyszerek a rák kezelésében elérését teszi lehetővé, a betegség progressziójának lelassulása, de növekedéséhez vezet a beteg túlélését [19, 37]. Ez részben annak köszönhető, hogy a rezisztencia kialakulását mechanizmusok a tumor szövetben. Ezek közé tartozik a fokozott expressziója más angiogenezis faktorok aktiválása, hipoxiás körülmények között, súlyosbítja a bevezetése VEGF inhibitorok. Néhány tumorsejtek megszerezni mutációkat, amelyek hozzájárulnak a tolerancia hypoxia. Aktiválható más típusú érnövekedés kevésbé érzékeny a VEGF-inhibitorok - a vaszkulogenezis (a keringő őssejtek), bélelzáródás, vaszkuláris CO-választó „vaszkulogén” mimikri, differenciálódásának az endotéliális sejtekben [4].

Következtetés. Tanulás mechanizmusainak érnövekedést hoztak létre számos aktiváló és gátló citokinek, amelyek közül a vezető szerepet játszott a vascularis endothelialis növekedési faktor. Ismerete szerkezetének izoformái, receptorok és jelátviteli utak azonosított alkalmazási ponttól egy új csoport célzott gyógyszerek - angiogenezis blokkolók. Ezek a gyógyszerek javallott onkológia, de azok hatásossága nem mindig jobb, mint a hagyományos rendszerek a kemoterápia. A kezelés retina angiogenezis inhibitorok léziók mutatott szignifikáns hatást, amely a regressziós újonnan képződött véredények és a látásélesség javítására. Javasolj számos területen további fejlesztésére érképződést gátló terápia. A közeljövőben - optimalizálása sémák - dózis és időtartama pótlás, és felfedi a különbségek a hatásmechanizmusa és klinikai hatása a tirozin-kináz-inhibitorok és anti-VEGF antitestek. Hosszú távon, - létrehozása irányított hatóanyagok több kulcsfontosságú szabályozó angiogenezis, keresési mechanizmusok korlátozó konkrét onkogenezis utat hajó növekedési - vaszkuláris CO-választó „vaszkulogén” mimikri és differenciálódását az endotéliás sejtek a tumorsejtek [2-4].

Alapító: A szövetségi állam Intézmény Felsőoktatási „Novosibirsk State Medical University” az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztérium (MOH FGBOU IN NSMU Oroszország)