Immunopatológiája súlyos szepszis és lehetőségei a korrekció
VB Beloborodov
Orosz Orvosi Akadémia posztgraduális képzés, Moszkva
A klinikai jelentősége a súlyos szepszis által meghatározott magas előfordulási és halálozási. Annak ellenére, hogy jelentős előrelépést az orvosi technológia, különösen a bővítés a diagnosztikai és terápiás lehetőségek, a halálesetek jelentős csökkenéséhez még nem érte el. Jelentős mértékben ennek oka, hogy nem megfelelő ismerete mechanizmusok immunológiai rendellenességek során keletkező fertőzések és szervi elégtelenség, és nincs hatékony módszer a javítás.
Amennyire immun korrekció a szepszis kezelésében klinikai vizsgálatok igazolták a hatásosságát csak helyettesítő terápia immunglobulinok (lg) intravénás adagolásra. Kimutatták, hogy csökkenti a mortalitás alkalmazása immunglobulinok tartalmazó összetételét immunglobulinok osztályok G, M és A (IgGMA), szemben az immunglobulin osztály G (IgG) és a specifikus monoklonális antitestek ellen, a tumor nekrózis faktor (TNF-α) és oldható receptorok az IL-1 (IL-1). A mai ajánlások jelzések csak IgGMA.
Sejtkárosodás kapcsolódó gyulladásos mediátorok
Körülbelül 30 évvel ezelőtt, az első kísérleti és klinikai vizsgálatok azt mutatják, milyen fontos a mediátorok szepszis végeztek. Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok lehet az oka a szintézisét és felszabadulását a gyulladást megelőző mediátorok (például citokinek). A citokinek kritikus szerepet játszanak a fejlesztés szepszis és szeptikus sokk. Sejtfal komponensek, amelyek elősegítik a kialakulását citokinek lipopoliszacharid (LPS - negatív baktériumok), peptidoglikán (Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok), és lipoteikólsav (Gram-pozitív baktériumok). Ezen túlmenően, a Gram-pozitív baktériumok képesek szekretálni szuperantigének - egy fehérje anyag, amely kötődik közvetlenül a receptorok a fő hisztokompatibilitási komplex és a T-receptorokat, ami masszív citokinek termelését.
Válaszul, hogy rögzítse és a folyamat gátlására monociták / makrofágok és neutrofilek komponenseket a sejtfal a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok szabadul pro-gyulladásos citokinek, amelyek felelősek a tünetek megjelenése egy fertőző gyulladás és toxicitás (hőmérséklet, aluszékonyság, anorexia, leukocytosis, lymphopenia, shift leukocita maradt; megjelenése akut fázisú proteinek). A legfontosabb mechanizmus jelátvitel a baktériumoktól az makrofágok az úgynevezett „Toll-oldali receptorok” található a felületükön. Az átvitel során a jelzést a makrofágok aktivált szintézisét új fehérjék (pro-gyulladásos citokinek), természetét, amely közvetlenül kapcsolódik a genetikai jellemzők egy egyedi és van egy meghatározott azonosító.
A kezdeti szakaszban az aktiválását veleszületett immunitás, a kis peptidek (pro-gyulladásos citokinek), amelyek aktivátorok számos sejttípus immun effektor sejtek vaszkuláris simaizom sejtek és a parenchyma sejtek különböző szervekben.
Egyes citokinek (tumor nekrózis faktor - TNF-α és IL-1 - IL-1) önmagukban stimuláns izolálására más citokinek. TNF-α és IL-1 hozzájárul korlátozza a fertőzés terjedését, de abban az esetben az általánosítás hatásuk válhat negatív.
Egy másik pro-gyulladásos citokin (IL-6) korrelál kimenetelét generalizált fertőzés. Magas IL-6 társul magas halálozási arány, de eddig ez nem egyértelmű, hogy ő is részt vesz tanatogenesis?
Az IL-8 egy fontos szabályozója a neutrofil funkciót, szintetizálnak és választanak a fejlesztés a szepszis. Aktivációja kapcsolatos károkat a tüdő és más szervek zavar.
Egyes kemokinek (kemoattraktáns fehérje-1, monocyta) szabályozzák a leukocita migrációs folyamat. Hasonlóan fontos szerepet a folyamatban az általános gyulladás játszik más citokinek (IL-10, IL-12, makrofág migrációt gátló faktor, granulocita-koloniestimuliruschy faktor).
Az aktiválás a komplement rendszer felelős a végső kórokozók. Tekintettel a magas koncentrációjú keringő LPS a vérben, és kötődnek a komponens - lipid-A vaszkuláris endotélium sokaságát membranatakuyuschih kiegészítik komplexek (MAC), amely a endoteliális felületen. Ez vezet a pórusok képződését a az endoteliális sejtek felületén és károsítják azokat. Egymással egyidejűleg meghibásodik kiterjedt területek az endoteliális sejtek képződéséhez vezet a vérrögök a felületükön és zavar a transzmembrán csere, ami csökkentését vagy megszüntetését a szállítás az oxigén és a tápanyagok sejtek szervek perfundált e hajók. Egy másik szempont az aktiválás a komplement rendszer kiválasztása a bradikinin, amely részt vesz az indukciós a nitrogén-oxid-felszabadulást. Az utóbbi fontos szerepet játszik a hemodinamikai zavarokat jellemző szeptikus sokk, amely eredetileg egy hiperdinamikus jellegű.
Neutrofil szepszis a legfontosabb rendszer, amely korlátozza a fertőző ágensek szöveteket és szerveket. Szerepük az, hogy keresni és megsemmisítése élő kórokozók útján fagocitózis mechanizmus. Másrészt, szétfőtt és kiadja a külső környezetbe bakteriális töredékek, lényegében a további terhelést, mint a lipopoliszacharidok, lipoteikólsav és peptidoglikán, amelyek elősegítik a makrofág aktiváció és tovább növeli az általános gyulladás, elősegítik a szövetek károsodása és a szervi diszfunkció.
Ezen túlmenően, a szelekció megtörténte szepszisben más biológiailag aktív anyagok, lipid mediátorok (eikozanoidok), vérlemezke-aktiváló faktor, a foszfolipáz A2, de szerepük a patogenezisében szepszis nem kellően létre.
Szöveti károsodás miatt az aktiválás a véralvadási rendszer
Az egyensúly a homeosztatikus mechanizmusok eredményeként az általános gyulladás vezető disszeminált intravaszkuláris koaguláció és a megjelenése vérrögök a mikroerezetben, ami szervi diszfunkció, többszörös szervi elégtelenség, és a beteg halálát. Aktivátorok gyulladás közvetlenül károsítják a vascularis endothelium és felszabadulását szöveti faktor endoteliális sejtekből, amely kiváltja a véralvadási kaszkádot, és növeli a termelést a trombin, amely átalakítja a fibrinogént oldhatatlan fibrinné, amely együtt aggregálódott vérlemezkék alkotnak intravaszkuláris trombus.
Proinflammatorikus citokinek (IL-1, TNF-α) által aktivált szöveti faktor, és indítsa el a koagulációs folyamat. Ez a jelenség a szepszisben megerősítette a magas szintű jelenlétében trombin-antitrombin komplex, jelenlétében D-dimer a plazmában, jelezve a véralvadás aktiválódása és fibrinolízis rendszer. A megjelenése szöveti plazminogén aktivátor való átalakítását eredményezi a plazminogén plazminná, mely erős fibrinolitikus szerek.
Az endotoxin aktivitás következtében nő, fibrinolízis inhibitorai plazminogén aktivátor inhibitor-1 és inhibitor trombin aktivált fibrinolízis. A szint endogén protein C és az aktivált protein-C csökken szepszis során. Endogén az aktivált C fehérje hatásos inhibitora proteolitikus koagulációs. A trombin aktiválja a protein-trombomodulin C., ami működik antitrombolitika a mikroerek. Az endogén aktivált protein C növeli fibrinolízis semlegesítő plazminogén aktivátor inhibitor-1 és a vérrög lízis. Az egyensúlytalanság a gyulladás, a véralvadás és fibrinolízis vezet elterjedt Coagulopathia microvascularis trombózis a dobozban, és elnyomása fibrinolízis - a fő ok, ami a több szervi diszfunkció és a betegek halálához.
Szöveti károsodás az egyéb okok miatt
Nagyon nehéz elképzelni, hogy egy sor oka szövetkárosodás egy adott betegben egy adott időben természetesen a szepszis. A szindróma több szervi elégtelenség elterjedt elváltozások endothel és parenchymás sejtekben. Károsodott mikrocirkuláció és széles körű trombózis felszínén sérült endothel sérti az oxigén és a metabolitok, feltételeinek megteremtése a kialakulását szervi diszfunkció. Izolálása atomos oxigén, lítikus enzimek, vazoaktív anyagok (nitrogén-oxid) és az endoteliális sejt növekedési faktorok olyan feltételek kialakulását mikrokeringési károk és zavarok a forgalomban a vörösvértestek.
Az endotoxin, TNF-α és a nitrogén-oxid lehet egy közvetlen citotoxikus hatás, az oka károsodásának az elektron transzport a mitokondriumban és rendellenességek az energia-metabolizmus. Ezt a folyamatot nevezik sejtkárosító oxigénhiány vagy Hisztotoxikus, akkor is, ha az oxigén van jelen a rendelkezésére zavart.
Az apoptózis (programozott sejthalál) egy fontos mechanizmus a megszüntetése a normális sejtek funkcionális rendellenességek. Proinflammatorikus citokinek képesek gátolni az apoptózist az aktivált makrofágok és neutrofilek. Azonban, más szövetekben, mint például a bél epitélium, apoptózis is erősíthető. Ezért sérti a apoptózis szabályozásában is fontos szerepet játszik az bekövetkező szövetkárosodás mechanizmusa betegeknél szepszis.
Záró része ennek a munkának szentelt patogenézisében és tanatogenesis súlyos szepszis és szeptikus sokk, meg kell jegyezni, többtényezős folyamat őket időben különböző irányokba, és a hiánya az egyik legfontosabb, illetve korlátozott számban a legfontosabb tényezők, amelyek meghatározzák a folyamat során. Ezért, még elméletben, nehéz elképzelni, hogy a használata csak egy, még a legerősebb szempontjából patogenézisében szepszis, drog, bármely szakaszában a szepszis visszatérhet a „kiindulópont”, és hogyan kell elindítani a kezelés első és kap egy kedvező eredményt.
Klinikai irányelvek immunterápia szepszis
Az érvényességi klinikai irányelveket.
Azonnal meg kell jegyezni, hogy a módszertani kutatás szintje az elmúlt 20 évben jelentős változásokon ment keresztül, különösen a bevezetése a „bizonyítékokon alapuló orvoslás”. Ezért pontosabban meg lehet állapítani, hogy az elvégzett vizsgálatok 20 évvel ezelőtt, nem teljesen felel meg a jelenlegi feltételek nem von le annak fontosságát, hogy a kapott eredmények elvégzése során ugyanúgy, mint az egyik nem von le az eredményeket röntgen vizsgálat bevezetése után a számítógép vagy a mágneses rezonancia képalkotás.
A tanulmányok, beleértve a meta rendelkezett megbízható heterogenitás (χ 2 = 0,009), amelyet megerősített L² szint (53,8%). Értékelésekor csak magas minőségű kutatási, halálozási kockázat arány 0,96 volt (95% -os megbízhatósági intervallum 0,71-1,3; p = 0,78), azaz nem volt szignifikáns mértékben csökkent a halálozási.
A grafikus összehasonlítását kutatási eredmények kiderült aszimmetria mutató ilyen aszimmetria általában nem kapcsolódik az oka [3]. Ennek okai lehetnek a sokszínűség és a kis számú beteget vontak be a vizsgálatba. Bizonyított tény, hogy szinte mindig a vizsgálatok szerepelnek a meta-analízis, van egy bizonyos fokú heterogenitása [4]. A heterogenitása volt a vizsgálat megerősítette statisztikailag tanulmányozásával L² Ez arra utal, hogy a valódi hatása IVIG mortalitást különböző lehet a különböző populációkban a betegek különböző forrásokból a fertőzés, a különböző szerek, vagy a különféle fokú immun-rendellenességek. Ezen túlmenően, a hozzájárulás a heterogenitás hozzájárulhat a különbségek meghatározásában súlyos szepszis. A halálozás kockázata járó krónikus betegségek, szintén hatással, és módosíthatja az eredményeket a kezelés, de a pontos értékelését ilyen hatások nagyon nehéz. [5]
A kiadvány az ajánlásokat a kezelés a súlyos szepszis és szeptikus sokk, elvei alapján a bizonyítékokon alapuló orvoslás, meredeken emelkedett az érdeklődés a magas szintű bizonyíték, amelyek közül az egyik egy meta-analízis [19-21]. Széles körben ismert, ajánlások között szakaszok használatával kapcsolatos kortikoszteroidok, inzulin, korai célzott terápia, aktivált protein C alapján eredményeit az egyes tanulmányok [22-25]. IVIG hasonló, ha nem, akkor nagyobb hatást eredményéről szóló súlyos szepszis és szeptikus sokk, évtizedek óta bizonyítottan biztonságos használatát különböző betegségek [26]. Ma úgy néz ki, abnormális, hogy széles körben elfogadott nemzetközi ajánlások tárgyalják a IVIG nem elég, ezért csak ritkán szerepelnek a nemzeti iránymutatások, és ezért használják sok országban kezelésére súlyos szepszis és szeptikus sokk [19, 26].
A meta-analízis önmagában nem célja, hogy meghatározzuk a minőségi RCT. A megjelenése információk a kihívásokra, hogy a tapasztalt kutatók kutatásnak módszertanilag egyszerű (SAFE és CRASH), melynek célja a fontos kérdések az intenzív osztályon, világossá válik, hogy a meta-analízis nem adnak megbízható ajánlások [27-30]. Egy végső döntés hatékonyságát IVIG kezelésére szepszis és szeptikus sokk lett volna jó, ha az eredmények statisztikailag erős, jól megtervezett átlátszó klinikai vizsgálat felnőtteknél.
Így egy meta-analízis kimutatta, csökkent a teljes mortalitás az alkalmazás további IVIG kezelés a súlyos szepszis és szeptikus sokk felnőtteknél. Azonban, mivel bizonyos heterogenitás abban foglalt vett statisztikai tanulmány megerősíti a mortalitás csökkenése alcsoportjában minőségi tanulmányokat. IVIG hatékonysága nőtt jelentősen növekvő dózisú (> 1 g / kg), és a hatóanyag a placebóhoz képest.
következtetés
Egy sokoldalú megközelítése a betegek kezelésére szepszis egy időzítési kompenzáció szervi elégtelenség, ami úgy érhető el különböző módszerek (infúziós terápia, inotrop szerek, a mesterséges tüdő szellőzés, hosszabb ideig tartó hemodialízis vagy hemofiltráció). Ebben a sorozatban, egy bizonyos szintű kompenzációs immunrendszer deficiencia lehet elérni intravénás beadása natív vérplazma készítmények, amelyek az immunglobulinok. Hogy milyen mértékben bizonyított klinikai vizsgálatok függ a fejlettségi szintet az orvostudomány. Jelenleg a „bizonyítékokon alapuló orvoslás” vagy „gyógyszert bizonyítékok alapján” egy közös eszköz kiválasztásában az optimális terápiás döntéseket.
Azonban a módszerek megszerzésének bizonyíték messze nem tökéletes. Lehetetlen, hogy csatlakozzanak egy formális szempontból, és csak azokat a gyógyszereket és módszereket, amelyek magas tényanyagot, mint az intenzív osztályon e idáig rendkívül kielégítő.
Úgy tűnik, hogy a megjelenése RCT módszer lehetővé teszi, hogy gyorsan megoldani minden problémát, de a bonyolultsága azok végrehajtása, a magas költségek és kiszámíthatatlan eredményeket, ami többtényezős hatással van a jól ismert terv elfogadásának késleltetését legjobb klinikai döntések módszerekkel kapott a „bizonyítékokon alapuló orvoslás”.
Használata IVIG kezelés a súlyos fertőzések régóta. technológiai probléma megszerzésének immunglobulin-készítmények az első szakaszban szükségessé koncentrált készítmény tisztított IgG-t. Annak szükségessége, hogy szepszis kezelésére patogenetikai diktálja szükség komplex fő osztálya immunglobulinok (IgGAM). Egy sor metaanalízis, mely tartalmazza a különféle tanulmányok egészére szignifikáns trend: a halálozás csökkenésében részesült betegek poliklonális IVIG (IgGAM). Egy kóroki szempontból nagyon fontos, hogy azok időben történő alkalmazása: a fázis megjelenésének első tünetei szervi károsodás miatt más, mint a kötési mikrobák és toxinjaik immunglobulinok fontos funkciója korrekció belhámsérülések. Későbbi alkalmazás (lépésben telepített többszörös szervi elégtelenség), a „terápia kétségbeesés” a patogenetikai és gazdaságilag indokolatlan aktivitás és valószínűleg nem lesz hatásos.