Szemészeti-brinzolamid - új karbon-anhidráz inhibitor - Medical Encyclopedia
AA Khlobystov, prof. EA Egorov, TV Stavitskaya
Orosz Állami Orvosi Egyetem
Brinzolamid - új carboanhidrase inhibitort
Brinzolamid a legújabb gátolja az emberi carboanhidrase helyi alkalmazásra. Az anyag könnyen szállított célszövetet, nagymértékben szelektív, és erős gátló aktivitással izoenzimet állítva CA II.
Miután egyszeri instilláció a maximális hatást regisztrált 4 óra. Az IOP csökkentette 18,5% a bázisból szinten. A hosszú távú terápia brinzolamid az IOP-szint csökkent átlagosan 26,6% -kal esetén naponta kétszer becseppentés és 28,8%, ha a gyógyszert naponta háromszor.
A használó a brinzolamid hatásos, mint egy további terápiát, a kombinációban timolol ad szignifikáns additív hatás. Brinzolamid több jól tolerálható, mint a dorzolamid miatt optimális szuszpenzió kompozíció és a fiziológiás pH-n.
Brinzolamid nem teszi szisztémás hatása az emberi szervezetre.
N ervichnaya nyitott zugú glaukóma (POAG) - az egyik leggyakoribb oka a visszafordíthatatlan vakság. Meg kell jegyezni, hogy az előfordulási gyakorisága a vakság glaukóma a világon gyakorlatilag nem változott, 14-15% -kal nőtt az elmúlt 30 évben az összes vak [1]. Hazánkban szerinti ES Liebmannel óta megugrott a szerepe az elsődleges oka a glaukóma között invadilizatsii, melynek részesedése a szerkezet Kórtan nőtt az elmúlt évtizedben 12-20%, és ez az arány 0,1-0,8 10.000 felnőtt lakosság [4].
AP Nesterov a könyv „glaukóma” megjegyzi, hogy patogenézisében glaukóma függetlenül a faj két mechanizmus térben elkülönülnek, részben az időben. Egy hat az elülső részén, és vezet végül növekedéséhez intraokuláris nyomás (IOP). Egy másik mechanizmus, lokalizálódik a hátsó része a szemgolyó, sorvadást okoz a látóideg. A glaukómás folyamat kezdődik az elülső szem, változásokat a látóideg a következménye intézkednek a megnövekedett szemnyomás.
Vezető patogenetikai tényező okoz kárt, hogy a látóideg és a látási funkció degradáció az, hogy növelje a IOP. Emelkedett szembelnyomás okoz mechanikai deformáció a lamina cribrosa ínhártya csipkedte a tubuli kötegek idegrostok és zavart mikrokeringés az övezetben. Ebben a tekintetben, a fő kezelési módszerek a POAG (gyógyszeres kezelés, lézeres sebészet és az expozíció), amelynek célja a szemnyomás csökkentésére olyan szintre, amely megakadályozza a további sorvadás a látóideg rostok [1,2].
Drug vérnyomáscsökkentő kezelés a legnagyobb értéket a glaukóma kezelésére. Gamma alkalmazott eszközök közé tartoznak a különböző hatóanyagokat különböző mechanizmusok a vérnyomáscsökkentő hatást. Ugyanakkor, a szakirodalom szerint, a 27-33% -ánál a glaukóma és szemészeti vérnyomáscsökkentő monoterápia és a befogadó eszköz, hogy azonosították a szükségességét beadása további vérnyomáscsökkentő szerek normalizálására IOP [2].
Sok glaukómás betegek kiegészítő terápiaként gyakran írják orális karboanhidráz-gátlók (IKA), amelyek fontos szerepet játszanak a szekrécióját csarnokvíz. A gyógyszer hatása van társítva a ICA szelektív képessége, hogy gátolják a karboanhidráz - egy enzim részt vesz a folyamatban a hidratáció és a kiszáradás szénsav.
Emberben ez az enzim, amely képviseli a két izoenzim KAI és Kaii, megtalálható a vörös vérsejtek, hasnyálmirigy-sejtek, gyomornyálkahártya, fültőmirigy nyálmirigy, a vese, a szem sugártest.
A karboanhidráz katalizálja a karboksida be szénsav (CO2 + H2 O = H2 CO3). Szénsav disszociál ezt követően (H + + HCO3 -). Ez a reakció - a legfontosabb, hogy szekréciós fiziológiai folyamatok számos szövetben, beleértve a szem.
Ennek eredményeként a gátlása karboanhidráz aktivitását a vesében csökken képződését szénsav és redukáló reabszorpció bikarbonát és Na + tubulus hám, és ezért jelentősen növeli a víz kiválasztódását. Ugyanakkor van növekvő pH a vizelet és a veszteség a kálium-ionok.
Során a kialakulását csarnokvíz szem-hidrogén-karbonát ionok aktívan transzportálódik a hátsó kamrában a citoplazmából amelanotikus cellát, hogy kompenzálja a gradiense a pozitív ionok, mivel aktív transzport Na + ionok. CA-inhibitorok gátolják az szénsav, így csökkentve a termelés a HCO3 -. Hiányában elegendő mennyiségű HCO3 - ionok növeli pozitív ion gradiens, amely csökkenti a szekrécióját csarnokvíz. Ez talán a mechanizmus, amely által az IKA csökkentik szemnyomás.
Az első kábítószer egy csoportja űrhajó gátlók - acetazolamid - fejlesztette fél évszázaddal ezelőtt. 1954-ben kezdték el használni, mint a vízhajtó. Ugyanebben az évben jött létre a képességét acetazolamidé alacsonyabb IOP betegeknél glaucoma.
Azonban az orális IKA, például acetazolamid és metazolamid kíséretében oldalán jelenségek. Mellékhatások a következők lehetnek, rossz közérzet, paresthesias, gyomor-bélrendszeri zavarok (hányinger, hányás és egyéb tünetek), fogyás, depresszió, anorexia, és a libidó csökkenése. Vannak még információt a megjelenése láz, kiütések (beleértve az erythema multiforme és a Stevens-Johnson-szindróma), kristallourii, hematopoietikus rendellenességek, beleértve a trombocitopéniát, hemolitikus anémia, leukopeniát és agranulocytosist [3, 6, 11].
A mellékhatások előfordulását szisztémás jellege korlátozza az orális karboanhidráz-gátlók hosszú távú glaukóma kezelésére. Ezek elsősorban a akut glaukóma támadás, köpölyözés reakcióképes növekedése IOP után lézeres műtét, vagy egy rövid ideig, hogy a beteg előkészítése előtt antiglaukóma- működését.
Fejlesztés a helyi CA-inhibitorok jelentős előrelépést jelent az orvosi glaukóma kezelésére.
Jelenleg, a betegek két inhibitor a humán karboanhidráz helyi alkalmazás. Ezek a készítmények biológiai hozzáférhetősége jó, a magas szelektivitás és hatékony gátló aktivitással SC izoenzim II. Kifejezett vérnyomáscsökkentő hatását, nincs káros szisztémás tünetek. Ezek közé tartozik a 2% -os oldat dorzolamid-hidroklorid (Trusopt) - Első szénsav anhidráz inhibitor, szánt topikális glaukóma kezelésére, valamint az új kábítószer - 1% brinzolamid (Azopt) szemészeti szuszpenzió [3,11].
Helyi CA-inhibitorok, specifikusan gátló, CA II sugártest, nincs más jelentős farmakológiai hatással. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a terápiás dózis és az alacsony szisztémás felszívódása kapacitása ezen gyógyszerek nem szint eléréséhez a szisztémás gátlása űrhajók. Az alacsony felezési idő a sugártest biztosít hosszan tartó vérnyomáscsökkentő hatást.
Ahhoz, hogy értékeljük a szisztémás hatásai hosszabb adagolás IKA vizsgálatot végeztek, ahol a dorzolamid juttattunk egészséges önkénteseken dózisban 4 mg / nap, amely megfelel a hatóanyag mennyisége belépő vér a helyi alkalmazása 2% Trusopta 3-szor egy nap. Koncentrációja dorzolamid és metabolitjai a plazmában minimális szint alá áll a meghatározást. Összesen eritrocita karboanhidráz aktivitását elnyomták a 81-88%, azonban ez a hatás kisebb volt, mint a gátlás mértéke (96%), amely szükséges a végrehajtásához a drog vesefunkció és a légzés. Hasonló eredményeket kaptunk egy klinikai vizsgálatban Trusopta amelynek felhasználásával naponta háromszor 333 betegek magas IOP [10].
A szakirodalom szerint, a leggyakoribb mellékhatások a helyi SC-inhibitorok közé tartoznak égető, viszkető és bizsergés a szem, átmeneti homályos látás vagy kellemetlen érzés közvetlenül a hatóanyag beadása után. Néhány beteg változást észlel íz (keserű, savanyú vagy egyéb) a gyógyszer beadása után. esetek keratitis punctata superficialis, blepharitis, nátha figyeltek meg.
Brinzolamid van egy jobb okuláris toleranciát mutatott, mint a dorzolamid optimális zagy kompozíció és a fiziológiás pH-n. A mértéke szemkörnyéki toleranciát - fontos mutatója a betegek számára, akik arra kényszerülnek, hogy a kábítószer-használat hosszú ideig. Számos tanulmány kimutatta, hogy a különböző megnyilvánulások szemészeti diszkomfort használata után brinzolamide van körülbelül 2-szer kisebb, mint a dorzolamiddal. Ezen kívül, egy lényegesen nagyobb százaléka a beteg nem észlel a szemnek kellemetlen használatakor brinzolamide képest dorzolamiddal. [5,7,8].
Anyag és módszer
Az I. fázisban a tanulmányban végzett összehasonlító értékelést a vérnyomáscsökkentő hatás és a tolerálhatóság brinzolamidot és dorzolamiddal. I. eljárás tanulmányok lépésben szereplő biomikroszkópiát szemét (értékeléséhez bőr állapotát, és a széleit a szemhéjak, kötőhártya, szaruhártya), tanulmány a látásélesség, szemnyomás mérés a Goldmann tonométerrel, Pupillamérés, ophthalmoscopiát. Állami becslési végzett kezelés előtt és 1, 2, 4, 6, 24 órával a becseppentés után a vizsgált hatóanyag. Ténylegesen meghatározza a súlyosságát IOP csökkenés a kiindulási szintet.
Tűrőképességet összhangban értékelni idején gyakoriságát és súlyosságát mellékhatások, ezek kapcsolata a vizsgált gyógyszert. Amikor értékelésekor tolerálhatóság rögzített kellemetlen érzés a szemben (idegentest-érzés, égő, stb), allergiás reakciók, változások a szem szöveteinek szerinti biomikroszkópia.
A vizsgálat során 40 beteg (20 egészséges önkéntes és 20 újonnan diagnosztizált beteg POAG nem kap kártérítést a kezdeti szakaszban). IOP után mértük egy instillációja a kísérleti gyógyszereket.
A lépés II végeztünk, hogy tanulmányozza a hatékonyságát és biztonságosságát hosszú alkalmazása 1% brinzolamid szemészeti szuszpenzió naponta kétszer (3 hónapig), valamint a brinzolamid alkalmazása naponta háromszor (1 hónap).
Az 1. csoport (a brinzolamid naponta kétszer) vontunk 30 beteg (48 szem) a kompenzálatlan POAG kezdeti (44 szem), Advanced (2 szem) és a nagyon előrehaladott állapotú (2 szem).
A 2. csoportban (brinzolamidra naponta háromszor) a 13 beteg (20 szem) vontak be POAG a kompenzálatlan kezdeti szakaszában.
Korábban sem a betegek orvosi vérnyomáscsökkentő terápia glaukóma nem kapott.
Minden beteg felírása előtt a kezelés, és heti 3 hónapig (2. csoport 1 hónapon belül) megkérdezett, amely tartalmazta biomikroszkó ophthalmoscopiát, tonometria Goldmann (8 órakor reggel), vérnyomásmérés és gyakorisága szívverés.
A betegeket hozzárendelve 1% szemészeti szuszpenzió brinzolamid melyet alkalmazva 2-szer naponta (reggel 8 és 20 óra között, 3 hónapig az első csoport), és 3-szor egy nap (8, 14 és 20 órán át 1 hónap a második csoport). Egyéb helyi és általános vérnyomáscsökkentő terápia került sor.
Fázis alatt III vizsgálták annak lehetőségét, kombinált alkalmazása egy 1% brinzolamid szemészeti szuszpenzió, és a 0,5% -os timolol-maleát-oldatot. Megfigyeltük 20 beteg (34 szem), újonnan diagnosztizált POAG kezdeti (24 szem), a fejlett (8 szem) és a nagyon előrehaladott (2 szem) lépés. Minden beteg kiválasztott vizsgálatban nem volt kompenzáció IOP után 2 hetes alkalmazása 0,5% -os timolol-maleát, naponta kétszer.
Szabványos vizsgálat és a mérés a szemnyomás végeztük Goldmann 8 órakor reggel a vizsgálat előtt, és 1, 2, 3 és 4 hét. Minden beteg amellett, hogy a korábban kijelölt 0,5% -os timolol-maleát (1 csepp 2-szer naponta) jelöltek brinzolamid melyet alkalmazva 2-szer naponta (reggel 8 és 8:00 4 hétig).
Eredmények és értékelésük
Az I. szakaszban vizsgálatokban egyetlen alkalmazásával brinzolamid a glaukómában szenvedő páciensek szemnyomás csökkenést hangsúlyosabb volt, mint egy csoport egészséges betegek, továbbá, 2 egészséges önkénteseken növekedése volt a szemen belüli nyomás után 1, 2 és 6 óra becseppentés után a készítmény. A maximális az IOP-csökkenés volt megfigyelhető, hogy 4 órakor a vizsgálatban mindkét csoportban. Dynamics IOP szinten statisztikailag szignifikáns volt (P> 95%) - lásd a táblázatot .. 1.
Beadása után brinzolamide megjegyezte homályos látás körülbelül 5 percig 3 egészséges önkénteseken és 2 beteg POAG.
Miután egyetlen instillációja dorzolamiddal az egészséges és a beteg maximális szemnyomás csökkenést megfelelt 02:00 be a vizsgálatba. Abban a csoportban, a betegek az elsődleges nyitott zugú glaukóma IOP csökkenés kifejezettebb. A folyamatos vérnyomáscsökkentő hatás 24 óra elteltével. Dynamics szinten statisztikailag szignifikáns volt (P> 95%), lásd. Táblázat. 1.
Becseppentése után dorzolamid 4 betegek jegyezni égő 5 percig.
Ha összehasonlítjuk a hatása a vizsgált gyógyszerek ophthalmotonus betegek POAG lehet jegyezni, hogy mindkét készítmény van kifejezettebb vérnyomáscsökkentő hatást (ábra. 1). Annál nagyobb csökkenést IOP képest brinzolamide alkalmazása után dorzolamiddal statisztikailag nem szignifikáns (p <95%).
Ábra. 1. Befolyásolja a vizsgált gyógyszerek ophthalmotonus betegeknél POAG.
A Stage II vizsgálatot végeztek brinzolamid hatásosságát és biztonságosságát hosszú távú használatra. A betegek az 1. csoportban (a brinzolamid naponta kétszer) kezelés előtt szintje igaz IOP volt 26,0 ± 2,6 Hgmm. Art. Miután 4, 8 és 12 hétig csökkenést mutattak IOP 6,7 Hgmm (25% a kiindulási IOP), 6,7 Hgmm-rel (26%) és 7,2 Hgmm (27%), ill.
A 2. csoportban (brinzolamidra naponta 3-szor) kezdeti IOP volt 26,0 ± 2,6 Hgmm A végén a negyedik héten a nyomás 27% -kal csökkent a kezdeti szinten. Pontosabban a dinamika a szemnyomás heti kezelés alatt a vizsgálati hatóanyag különböző dózisokban lehet ábrán látható. 2. Változás IOP szinten statisztikailag szignifikáns volt (P> 95%).
Ábra. 2. Változások a IOP (Hgmm. V.) A háttérben a brinzolamid.
Ezekből a számokból kitűnik, hogy a rendelkezésre álló szemnyomáscsökkenést alkalmazása után 1% brinzolamid 2-szer naponta (átlagosan 7 Hgmm), és 3-szor naponta (7,6 mm Hg) volt statisztikusan ekvivalens.
Fázis alatt III tanulmányozta a lehetőségét, hogy egy kombinált alkalmazása egy 1% brinzolamid és 0,5% -os timolol-maleát. A kezelés előtt a szintje valódi IOP 27,6 ± 2,5 Hgmm. Art. 2 hét múlva a kezelés 0,5% -os timolol-maleát jegyezni annak csökkenése 5,4 Hgmm, amely elérte a 18,6% a kiindulási szintet. 20 betegnél a kiválasztott IOP kompenzáció ebben a szakaszában a kutatás nem volt jelen: IOP 22,1 ± 2,6 Hgmm
Mint kiegészítő terápiaként nevezték brinzolamide. Amikor az együttes alkalmazása 2 drogok IOP csökkent átlagosan 17,7 ± 0,9 Hgmm Pontosabban a dinamika a szemnyomás kezelés során a kísérleti gyógyszereket vezethető segítségével táblázat. 2 és ábra. 3. Változás IOP szinten statisztikailag szignifikáns volt (P> 95%).
Ábra. 3. Dynamics IOP a kombinált használata 1% brinzolamid és 0,5% -os timolol-maleát.
Minden szakaszában a tanulmány szerint a jó helyi és szisztémás toleranciát. Mellékhatások között a helyi jellegű volt megfigyelhető égő, idegentest érzés a szemben, átmeneti homályos látás, azonnal követi a bevezetése a kábítószer. Ezek az események nem igényel kezelést, és leállítjuk a saját 5-10 perc után instilláció. 1 beteg után egy becsepegtetése brinzolamid megfigyelt mintázata fibrines műanyag iridociklitisz, amely szükséges megszakítását a hatóanyag és a kijelölését egy szabványos gyulladásgátló kezelést 4 napon.
Az egész kezelés időtartama sem a beteg nem mutatott statisztikailag szignifikáns változásokat a pulzusszámot és a vérnyomást. Nem volt klinikailag jelentős változásokat az általános feltételek vagy paraméterek légzési tevékenységet. A vizsgálat során, nem volt szignifikáns különbség a súlyossága és a látómező, az első szegmens a szem, a pupilla szélessége és mintázata a fundus.
• A tanulmány megállapította, hogy a brinzolamide egy markáns vérnyomáscsökkentő hatást.
• A brinzolamid 2-szer egy nap lehetővé teszi, hogy a vércukorszint megfelelő szemnyomás.
• Találkozó brinzolamidot naponta 3-szor nem kíséri fokozott vérnyomáscsökkentő hatást.
• brinzolamidot nak nincs szisztémás hatása van a szervezetre és jól tolerálható.
• Az egyesített brinzolamid és timolol-maleátot megfigyelt additív hatást.
6. Epstein, D. L. Grant, M. W. Karboanhidrázgátló mellékhatásokat. Arch. Ophthalmol. 95: 1378-1382, 1977.