A parciális agonisták a dopamin - egy új osztályát antipszichotikumok (absztrakt)

University School of Medicine Észak-Karolina, USA

összefoglalás
A felülvizsgálat bemutatja a parciális agonisták a dopamin, mint egy új osztályát atípusos antipszichotikumok. Részleges agonisták közötti közbenső teljes agonista (neurotranszmitter, hasonló tulajdonságokkal rendelkező) és antagonisták Teljes agonisták receptorokhoz kötődik, mert a fejlesztés a megfelelő biológiai válasz. Az antagonisták, a receptorokhoz kötődve, gátolják az endogén és exogén agonisták neurotranszmitterek és ezért nincs hatással a agonista hiányában. A parciális agonisták, attól függően, hogy a szint endogén agonisták a neurotranszmitterek, amelyek vagy a funkcionális agonisták vagy funkcionális antagonistái. Hiányában endogén agonisták hatnak részleges agonisták által kötődését a receptorhoz, és választ váltanak ki, bár kevésbé erős, hiszen kisebb aktivitást, szemben a teljes agonista. Abban az esetben, feleslegben lévő neurotranszmitter részleges agonisták egy funkcionális antagonista aktivitást, mint a receptorokhoz kötődve, mivel megakadályozzák a teljes Az endogén agonista.

Modern antipszichotikus terápia
Minden a tipikus és atipikus antipszichotikumok antagonistái D2-receptorok, mely alapján azok hatása a produktív tüneteknél. A modern kutatások terén a neurokémiai hagyjuk azonosítani és a cél más antipszichotikus gyógyszer hatásait, különösen a szerotonerg rendszer.
Tipikus antipszichotikumok. A nagy affinitás és a teljes szemben antagonista hatást mutatnak a D2-receptorok meghatározása klinikai profil tipikus neuroleptikumokkal. Ezek hatásosak gyakorolt ​​hatás tekintetében produktív tünetek, de van egy korlátozott hatása negatív tüneteket és a kognitív károsodás a skizofrénia. Ez megfelel azok hatását a D2-receptorok: csökkentése túlműködésének a mezolimbikus rendszerben, de kevés hatása a mezokortikális régióban, ahol a dopamin aktivitása csökken. A antagonista hatása a dopamin-receptorok nigrostrialnoy régió növekedéséhez vezet a kolinerg hatás, és ennek következtében, hogy extrapiramidális tünetek.
A dopamin antagonista aktivitás több mint a tipikus antipszichotikumok tuberoinfundibuláris útvonal, ráadásul, hatással van a prolaktin: ez növekedését eredményezi a vérben, különösen, szexuális diszfunkció [33-34].
Az atipikus antipszichotikumok, mint a és a hagyományos antipszichotikumok antagonistái a D2-receptor. Azonban azt is mutatnak olyan erős az affinitásuk az 5-HT 2A receptorok, amely állítólag, és alapjául szolgál a különbségeket a két osztályhoz tartozó drogok [36-37]. Az antagonista aktivitást 5-HT 2A receptorok gátlásához vezet a szerotonin felszabadulását, hozzájárulva, hogy fokozza a dopamin transzmissziót [38-40]. Azonban a hipotézis alapján bevonásával csak ezen két neurotranszmitter rendszer, úgy tűnik, nem kimerítő, és a hatásmechanizmus atípusos antipszichotikumok is jár a hatása más neurotranszmitter rendszer.

A parciális agonista - új terápiás megközelítést
Mivel a tipikus és atipikus antipszichotikus gyógyszerek antagonistáiként hatnak teljes D2-receptor (bár jelentős különbségek affinitás, vagyis a mértéke specifikus kötődési affinitással), míg a skizofrén tüneteket, amelyek különböző dopaminaktivitás különböző területeken, az agy. Egy ilyen profil hatása agyi struktúra kialakulásához vezet extrapiramidális tünetek, hiperprolaktinémia, erősítik a negatív tünetek és a neurokognitív deficitek. Ebben a tekintetben, hogy létfontosságú létrehozása gyógyszerek azzal a képességgel, hogy szabályozza a dopamin-neurotranszmisszió, attól függően, hogy a funkcionális állapotban.
Részleges agonisták közötti közbenső teljes agonista (neurotranszmitter, hasonló tulajdonságokkal rendelkező) és antagonisták. Teljes agonisták a receptorokhoz kötődve, okozhatja a fejlesztés a megfelelő biológiai válasz. Az antagonisták, a receptorokhoz kötődve, gátolják az endogén és exogén agonisták a neurotranszmitterek, és ezért nincs hatással a agonista hiányában.
A parciális agonisták szintjétől függően endogén agonisták neurotranszmitterek akár funkcionális agonisták vagy funkcionális antagonistái. Hiányában endogén agonisták hatnak részleges agonisták által kötődését a receptorhoz, és választ váltanak ki, bár kevésbé erős, hiszen kisebb aktivitást, szemben a teljes agonista. Abban az esetben, feleslegben lévő neurotranszmitter részleges agonisták egy funkcionális antagonista aktivitást, mint a receptorokhoz kötődve, mivel megakadályozzák a teljes Az endogén agonista.
Készítmények ezzel a hatásmechanizmus mutatnak funkcionális gátló aktivitás a D2-receptor mesolimbicus rendszer, amelyben megnövekedett a dopamin transzmissziót elősegíti produktív tünetek és funkcionális agonista aktivitást mezokortikális vezetőképes rendszer, ahol a csökkenés a dopamin szint felelős a negatív és kognitív rendellenességek. Ezen túlmenően, a részleges dopamin agonisták nem okoznak tipikus teljes antagonista blokádja dopaminerg aktivitás nigrostrialnoy és tuberoinfundibuláris területeken, ami a fejlődését extrapiramidális szimptómák és a hiperprolaktinémia.
Azt is feltételezzük, hogy a részleges agonista hatást 5-HT 1A receptorokhoz hozzájárul a csökkentés negatív tünetek, depresszív rendellenességek, és a kognitív károsodására skizofrénia, bár az adatok ebben a tekintetben, de még nincs elegendő. Parciális agonisták optimális arányú a preszinaptikus receptorok blokkolásával és a posztszinaptikus mechanizmusok [46]. Ez azért fontos, mert az aktiválás posztszinaptikus receptorok eredményezhet amnéziás zavarok, alvászavarok és a fejlesztés a szorongás. Teljes antagonista aktivitását bizonyos antipszichotikumok tekintetében e receptorok, másrészt csökkenti a pozitív aktiválásával kapcsolatosak a preszinaptikus receptorok hatást a kognitív funkció és a hangulat (anxiolitikus, antiagresszív és esetleg antidepresszáns hatás).

A parciális agonisták a dopamin: egy lépés előre az antipszichotikus terápia?
Jóslás klinikai alkalmazásának részleges dopamin agonista, amely a modern fogalmak patogenézisében skizofrénia és kezelési feladatokat, akkor lehet, figyelembe véve a tapasztalat a aripiprazol. A gyógyszer olyan hatékony a skizofréniás tünetek, mint a hagyományos és atípusos antipszichotikumok problémák nélkül az EPS, hiperprolaktinémia, súlygyarapodás és metabolikus rendellenességek.
A részleges dopamin agonisták is használhatók mindkét esetben, hiper- és elégséges a dopamin aktivitását a különböző agyi régiókban, és így hatással lehet a termelékeny és negatív tüneteket. Ebből a szempontból, a megjelenése ezen gyógyszerek folyamatban antipszichotikus terápiát. Ezek alakítják át a tevékenység neurotranszmitter rendszerek helyi szinten, nem pedig úgy járnak, mint a teljes agonisták vagy antagonisták teljes elve „kapcsolja be” vagy „ki”.
Ez a megközelítés a kezelés jobban tükrözi a modern multi-rendszer nézeteit patogenézisében skizofrénia, amelyben a különböző neurotranszmitter rendszerek vesznek részt: a dopaminerg, szerotonerg és glutamát. Bár a kölcsönhatás ezen rendszerek a skizofrénia nem világos, farmakológiai szerek közvetlenül vagy közvetve befolyásolják mindet.
Amint látható a példában az aripiprazol parciális dopamin agonisták olyan hatékony és biztonságos módja annak, hogy a skizofrénia kezelésére: egy a hatás gyors kialakulását, folyamatos fenntartó kezelés, szintező negatív tünetei, a kognitív funkció javulására. Mindez nagymértékben kiegészíti a mi terápiás lehetőségeket.