Az ösztrogén - a szerkezet, szintézis, akció

Ábra 58.1. Az ösztrogének bioszintézisének

Az egyik első volt nem-szteroid ösztrogén dietilsztilbesztrol (fülre. 58,1), a transz-izomer, amelynek szerkezete hasonlít ösztradiol. A legtöbb minta diethylstilbestrol aktivitását ösztradiol felel meg, de hatásos, ha szájon át, és egy nagyobb T1 / 2. Most dietilsztilbesztrol ritkán használják, de a múltban, amikor a termelés természetes ösztrogén elegendő mennyiségben még nem dolgoztak ki, a megjelenése alacsony költségű gyógyszer, az aktív ha szájon át, egy fontos mérföldkő a Clinical Endocrinology (Dodds et al. 1938)

Bioszintézise [idézet]

Például, ösztrogének az androgén által az aromatáz működését, vagy hidrolízissel ösztrogén konjugátumok. Helyi ösztrogének szintézisének fontos szerepet játszanak patogenezisében Egyes betegségek, mint például mellrák, mivel ezek a tumorok tartalmaznak aromatáz és hidrolitikus enzimek. Ezenkívül az ösztrogének állítják elő androgének, részvételével aromatáz a központi idegrendszerben és más szövetekben, hogy a helyi hatás: a herék - spermatogenezis, a csont - a sűrűsége.

A nagy mennyiségű ösztrogén által termelt a méhlepény, magzati ahol dehidroepiandroszteron és annak 16a-hidroxilezett származékot a fürdővíz-alakítjuk az ösztron és az ösztriol; köszönhetően a terhes nők vizeletéből forrása ösztrogén. Vemheskancaszérum osztja ösztrogének mennyisége több, mint 100 mg / nap. Több kiválasztó ösztrogén csak mén, amely annak ellenére, hogy a szex, kiüríteni ösztrogén hosszabb, mint a többi élőlény.

Élettani hatásai [szabály]

Development [szerkesztés]

Az ösztrogének játszanak vezető szerepet a szexuális érés a lányok és a fejlesztés a női másodlagos nemi jellegek. Ezek közvetlenül serkentik a növekedést és a fejlődést a hüvely, a méh és a petevezetékek. Együtt más hormonok, ösztrogének mellnövekedést által gyorsuló növekedés légvezetékek stroma fejlesztése és zsír felhalmozódását. A még nem tisztázott mechanizmusok ösztrogének alakja változzon a csontváz és a test, felgyorsítja a növekedés a hosszú csontok a pubertás, majd okát lezárását epifízis növekedési zónák. Végül az ösztrogének felelősek az ágyéki és a hónalji haj növekedését, a bőr pigmentációs nemi szervek, valamint a fokozott pigmentáció a mellbimbók és bimbóudvar miután trimeszterében.

Szexuális fejlődés a nők elsősorban határozza meg az ösztrogén, de egy bizonyos szerepet játszik, és az androgének. A tesztoszteron és a androszténdion rendszerint jelen vannak a vér áramlik a petefészkek. Hozzájárulnak a pubertás lányok, hogy kifejezzék a növekedés felgyorsítása, a befejezés az ágyéki és a hónalji szőrzet eloszlásában és a megjelenése akne elterjedése miatt a faggyúmirigyek, és növeli a kiválasztást.

Neuroendokrin szabályozása menstruációs ciklus [szerkesztés]

A menstruációs ciklus vezérli a hipotalamusz-hipofízis-gonád (ábra. 58,2)

Ábra 58.2. Neuroendokrin szabályozása a váladék a gonadotropin-releasing hormon egy nő.

A ritmikus aktiválásának hipotalamusz neuronok kíséri a GnRH felszabadulását a hipofízis portál rendszer (Ch. 56). GnRH stimulálja a receptorok az elülső hipofízis gonadotropin sejtek, így a váladék a gonadotropin-releasing hormon - LH és FSH. Utolsó felelős a növekedését és érését tüszők, valamint a termelés a petefészekben az ösztrogén és progesztogén. amelyek negatív visszacsatolás az agyalapi mirigy és a hipotalamusz.

Mivel a ritmikus aktiválódásának neuronok a hipotalamusz szekrécióját GnRH és az LH és FSH impulzus lép fel (ábra 58,2.) (Knobil 1981 ;. Wilson et al. 1984). Ahhoz, hogy a menstruációs ciklus szükséges egy impulzus a hormonok, mint folytonos infúziót adhatjuk a GnRH hatására a megszüntetése a kibocsátás a LH és FSH, szintézisének csökkentésével ösztrogén és a progeszteron, ami amenorrhoea.

Nem világos, hogy pontosan mely a sejtek képesek a ritmikus aktiválás - do tartalmazó neuronok GnRH, vagy más neuronok alkotják szinaptikus kapcsolatok az első. Anatómiailag forrása impulzusok a magban tárolt a tölcsér, ahol a maximális koncentrációja neuronok tartalmazó GnRH. A ritmikus aktiválásának a tölcsér nem igényel kernel hatások más részein az agy. Neuronok tartalmazó GnRH a hipotalamuszban viszonylag kicsi, és nem alkotnak explicit neurális hálózat. Továbbra sem világos, hogy milyen kicsi a sejtek száma szétszórva a mag garat, lehetséges, hogy szinkronizálja a generációs idegi impulzusok. A legtöbb ezek a sejtek nem ösztrogén vagy progeszteron receptor, de ezek a sejtek alkotnak szinapszisok opioiderg. katekolaminerg és GAMKer-nológiai neuronok hordozó szteroid hormon receptorok (ábra. 58,2).

Mielőtt pubertás ritmikus aktiválódásának neuronok a hipotalamusz nem fordul elő, gonadotrop hormonok nem osztották, és a menstruációs ciklus hiányzik. Ezután, ismeretlen mechanizmus, hogy aktiválja a váladék a GnRH pulzus, ami egy jellegzetes, a menstruációs ciklus, változások a koncentrációja LH, FSH, ösztradiol és progeszteron.

Ábra 58.3. Hormonális szabályozása a menstruációs ciklust.

A korai follikuláris fázisban egy éles aktivitásának növekedése a neuronok a hipotalamusz, és ők kezdenek szekretálni GnRH gyakorisággal körülbelül 1 óránként. Ez okozza az impulzus az LH szekrécióját és különösen az FSH, amely serkenti a tüszőérés és szekréciója ösztrogén nekik. Ekkor ösztrogének az agyalapi gátló hatása. Ennek megfelelően, egy koncentrációjának növekedése az ösztrogén az LH szekrécióját és az FSH (vagyis csúcs amplitúdója) csökken, és a szint a gonadotropinok fokozatosan csökken (ábra. 58,3). Csökken a koncentrációja az FSH és az inhibin elősegíti termelt a petefészkek és is biztosít a negatív visszacsatolás.

A közepén a ciklus előtérbe más szabályozó mechanizmusok. Ebben az időben, a koncentráció az ösztradiol a plazmában körülbelül 36 órán át meghaladja a küszöbértéket 150-200 pg / ml. Az ilyen tartós növekedése koncentrációja már nem gátolja a gonadotropinok, de rövid ideig, serkenti az agyalapi mirigy, ami fokozott szekréció a preovulációs LH és FSH. Ez annak köszönhető, hogy változások a agyalapi mirigy érzékenysége a GnRH. Ugyanakkor nem világos, hogy az ösztrogének stimuláló hatása a hypothalamus neuronok emberben, ami nagyrészt a növekedést GnRH közepén a menstruációs ciklust.

LH csúcs amplitúdója függ elsősorban a koncentrációja ösztrogén és progeszteron, de a csúcs frekvencia csak szabályozza a progeszteron, ami csökkenti a gyakorisága a ritmikus aktiválódásának a hipotalamusz neuronok. Így, nemi hormonok által a negatív visszacsatolási mechanizmus biztosítja, viszonylag kis mennyiségű gyakori az LH kiválasztást a follikuláris fázisban a menstruációs ciklus, és ritkább, de több erszényes az LH kiválasztást a luteális fázisban.

Férfiakban a GnRH felszabadulását impulzus is előfordul, ami az LH kiválasztás impulzus szükséges a normális tesztoszteron-termelés a Leydig-sejtekben a herék. A tesztoszteron szabályozza a funkciója a hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely a hipotalamuszban és az agyalapi mirigy szinten negatív visszacsatolási mechanizmus, nagyrészt a képződése ösztrogén által aromatizálással. Az exogén ösztrogének alacsonyabb koncentrációban az LH és a tesztoszteron, mivel btokatory ösztrogén receptor (például, klomifen) növekedése a szérum LH-koncentráció - ezt a mintát használjuk a értékelésére hormonális rendellenességek a férfiak.

Release LH és FSH a közepén a menstruációs ciklus 1-2 nap okozza törés a tüsző és a follikulus fejleszti ovuláció a corpus luteum, amely a 2. félidőben a ciklus hatása alatt LH termel nagy mennyiségű progeszteron és ösztrogén. Ha koncepció nem fordul elő néhány nap után úgy degenerálódik, a koncentráció a hormonok csökkenésével és menstruáció. Így, az időtartam, a sárgatest fázis 14 napra korlátozott működő sárgatest. Amikor a koncentrációja nemi hormonok csökkentett hipotalamikus neuronok mozgassa a ritmust szekréció jellemző follikuláris fázis és kezdődik egy új menstruációs ciklust.

Növekvő koncentrációjú progeszteron a luteális fázisban egyaránt érinti a frekvencia és az amplitúdó a LH csúcs. A progeszteron gyakoriságát csökkenti a ritmikus aktiválódásának a hypothalamus neuronok, és így a frekvencia az impulzus szekrécióját GnRH és LH. Továbbá, a progeszteron kiküszöböli a gátló hatása az ösztrogének a hipotalamusz és növeli a amplitúdóját LH csúcsok.

A posztmenopauzális és ovariectomizált szintézisét az LH és FSH amplifikáljuk, és ezek a vizelettel választódnak ki. Meghatározása LH a vizeletben és a plazmában - fontos tárgyalást, hogy ezzel segítsék agyalapi mirigy működés és hatékonyságát az ösztrogén helyettesítő terápia, amely ellen a koncentrációja LH esik. FSH-koncentráció így szintén csökken, de nem a normális, mint a petefészek nem szekretálnak inhibin. Ennek megfelelően a meghatározása FSH nem teszi lehetővé, hogy nyomon követi a helyettesítő terápia.

A szekréció és cselekvési gonadotropinok is tárgyalt a gonadotropin-releasing hormon.

Nemi szervek [szerkesztés]

Ciklikus ingadozások koncentrációja ösztrogén és progeszteron befolyásolja a feltétele a petevezető, a méhnyak és a test, valamint a hüvelyben. A változások célja, hogy előkészítse a méh beültetése az embrió a megtermékenyítés után, és a terhesség fontos aktualitását ezeket a változásokat. Ha a terhesség nem történt, nincs menstruáció.

méhtest három rétegből áll: egy belső nyálkahártya (endometrium), átlagos izom (myometrium), és a serosa külső. A méhizomzat van kialakítva simaizom összehúzódást biztosít. A főbb változások a menstruációs ciklus során, befolyásolja a endometrium, amely megnyilvánul kilökődés és a menstruáció (ábra. 58,3).

A méhnyálkahártya áll epiteliális és kötőszöveti réteget. Az epiteliális réteg egy egyrétegű, hengeres hám tartalmazó kehelysejtek és csillós és alkotó számos mirigyek, hogy átnyúlnak a stroma, elérése myometrium. Méhbelhártya-epitélium mozdul el disztális méhnyak hám, nyálka képző; proximálisan - a petevezeték epithelium. Normális megtermékenyítés történik a petevezető, és a terhesség függ a koordináció a folyamat az ovuláció, a közlekedés a megtermékenyített tojás keresztül a csövet, és a készítmény a méhnyálkahártya beültetésre.

Méhbelhártyasztróma - gazdag kötőszöveti sejtek. Ez uralja fibroblasztok, hanem tartalmazott jelentős számú makrofágok, limfociták és egyéb álló migráló sejtek. A stroma is tartalmaz különböző hajók, amelyek mennek keresztül ciklikus változások a menstruációs ciklus során.

Az elején a menstruációs ciklus hagyományosan figyelembe vett menstruáció. A tüszős fázis hatása alatt ösztrogén elindítja a regenerációs az endometrium. Ezek serkentik a növekedést és a sejtek differenciálódását: számos mitózisokat megvastagodott endometrium, vannak jellemző változások mirigyek és az erek. Ezek és utólagos hatásait ösztrogén és progeszteron nagyrészt jár fokozott szintézisét peptid növekedési faktorok, amelyek auto-és parakrin hatásokat, és ezek receptorai. Egy nagy szerepet a befolyása ösztrogének endometriumra és egyéb szöveti játszik megnövekedett szintézise a progeszteron receptorok, amely lehetővé teszi a sejtek reagálnak erre a hormonra, a 2. felében a menstruációs ciklus.

A luteális fázis progeszteron termelése drámaian növekszik miatt szekréciót a sárgatest; ösztrogén koncentrációja szintén megemelkedett szinten marad. A progeszteron gátolja a mitogén hatását ösztrogének endometriumra serkentésével sejtdifferenciálódás. Ez növeli a tevékenység a szekréciós epithelium szükséges embrióbeültetés és a növekedés, és az okozza a jellegzetes luteális fázis endometrium elszaporodását hajók. Tehát a progeszteron szükséges dm készítmény beültetésre, és a későbbi változásokat a beültetés helyén (deciduális reakció). Az idő, amikor a méhnyálkahártya kész beültetése, meglehetősen korlátozott - a legtöbb értékelés szerint, a 19-20-GoGo 24 napos menstruációs ciklus. Mivel a méhbelhártya szabályozza az ösztrogén és progesztogén, és a hatása a néhány fogamzásgátlók tartalmazó ezeket a hormonokat, részben a kialakulását az immunitás az endometrium implantációhoz. Ha terhesség előfordulása nem valószínű, a corpus luteum nélkül degenerálódó folyamatos stimulálását LH, és az ösztrogének és a progeszteron koncentrációja csökken. Hiányában a hormonális támogatása az endometrium elutasítják - van menstruáció (ábra 58,3.).

Abban az esetben, beültetése hCG, trophoblast kezdetben kialakult, majd a méhlepény (Ch. 56), stimulálja az LH receptorok a sárgatest, fenntartása szintézisét az ösztrogén és a progeszteron a terhesség korai szakaszában. A jövőben a fő forrása az ösztrogén és a progeszteron válik a méhlepényen.

Az ösztrogének nagy hatással az anyagcserére állatokban és emberekben. Ez nem mindig egyértelmű, hogy a megfigyelt hatás közvetlen hatással van az adott szövetben vagy közvetített változásokat más szervekben. Azonban sok ekstragenital'nye szöveti (csont, endotélium, a máj, a központi idegrendszer, szívizom) tartalmaznak egy kis mennyiségű ösztrogén receptorok, melynek során ösztrogének közvetlenül szabályozza az anyagcserét ott. Különösen fontos, hogy a megértés, a farmakodinámiás hatása az ösztrogén kezökben külön ásvány, zsír-, szénhidrát- és fehérje anyagcserét.

Az ösztrogének hatással számos fehérje koncentráció a plazmában, különösen véralvadási faktorok, és a hormon transzporterek: általában megnövekedett koncentrációja transzkortin, tiroxinkötő globulin, és globulin, nemi hormon kötő (ez utóbbi hordoz androgének és ösztrogének).

Farmakokinetika [idézet]

Ösztrogén orálisan, parenterálisan, dermálisan, és lokálisan. A szerkezeti képleteket táblázatban. 58.1. Mivel a lipofil ösztrogén rendszerint jól felszívódnak. A különböző készítmények orális adagolásra. A vizes és olajos oldatok ösztradiol és ösztron-észterek használt / m, úgy adagoljuk időközök néhány naptól néhány hónapig. Mivel tapaszok ösztradiol folyamatosan szívódik fel a bőrön, a tapasz változott heti 1-2 alkalommal (esetenként hozzáadunk ösztradiol nor-etiszteron-acetát). Vannak még készítmények hüvelyen belüli használatra.

Feloldhatjuk egy olajban ösztrogén észterek jól felszívódik, ha a / m. Polaritás aril- és alkil-észterei, ösztradiol csökken a méret a szubsztituens párhuzamosan csökkenti a felszívódás sebességét az olajos oldatok és növeli a hatás időtartamát. Szívó ösztradiol-valerátot, mint cypionate vagy tarthat néhány héttel egy i / m beadásra. Továbbá, a / m adagolható szuszpenziók tartalmazó ösztron, ösztrogén, vagy észterek kombinációját tartalmazza, (főként szulfátok ösztron és ekvilin).

A fejlett gyógyszerek ösztradiol és a konjugált ösztrogének hüvelyi alkalmazásra. Járnak helyen, de képes kifejteni szisztémás hatások, és ennek jelentős része felszívódik gyógyszerek (Rigg et al. 1978). Hüvelyi ösztradiol gyűrűk szekretálják a hormon 3 hónapig.

A plazmában, egy jelentős része az ösztrogén kapcsolódó fehérjéket. Az ösztradiol és más természetes ösztrogén elsősorban globulin, nemi hormon kötő, és kisebb mértékben - az albumin. Ezzel szemben, az etinil-ösztradiol társul elsősorban albumint. Mivel a lipofil, és egy kis mennyiségű szabad ösztrogének könnyen hagyja a plazma és eloszlik a szövetekben.

Az etinil-ösztradiol, ösztradiol tűnik sokkal lassabb miatt csökkent metabolizmus a májban; különböző adatok, T1 / 2 etinilösztradiol 13-27 órán Ellentétben ösztradiol, a fő útvonal etinil-ösztradiol -. hidroxilezés atom C-2, majd a kialakulását a metil-észterek az atomok C-2 és C-3. Mestranol - egy félig szintetikus ösztrogén, része valami orális fogamzásgátlók - a metil-észter-etinil-ösztradiol. A májban, ez gyorsan demetilezzük az aktív metabolit, az etinil-ösztradiol.

Meghatározása ösztrogének és azok metabolitjai a plazmában és a vizeletben a különböző célokra. A közepén a normális menstruációs ciklus, az ösztrogén kiválasztás eléri 25-100 mg / nap, a második emelkedés a luteális fázisa egy hosszabb, de kevésbé kifejezett (10-80 mg / nap). A posztmenopauzális ösztrogén kiválasztás 5-10 mg / nap, és ez képződik, elsősorban a petefészek androgének. Normál hím komponens 5-25 mg / nap, ami körülbelül megfelel a vizelet ösztrogén kiválasztás női első héten a menstruációs ciklus. A vizelet a kisgyermekek nem tartalmaz ösztrogént. Az I trimeszterében fő forrása az ösztrogén választódik ki a vizeletben válik a méhlepényen; azok kiválasztását folyamatosan emelkedett, elérve, hogy elhagyja körülbelül 30 mg / nap. Korábban állapotának felmérése, a placenta és a magzat rendszeresen mérik a kiválasztás az ösztrogén, de az Advent a modern diagnosztikai módszerek ennek szükségességét eltűnt.