Az okok a monogénes betegségek
Az okok a monogénes betegségek. A etiológiája monogénes betegségek.
Etiológiai faktor monogénes betegségek közé tartoznak olyan mutációk egy vagy mindkét allél egy bizonyos gén. Alatt egy mutációt orvosi genetika kifejezés bármely változás a szerkezet Nam K, ami a klinikai tünetei megjelenésének, mutációk léphetnek fel abban az értelemben, vagy a szabályozó régió a gén és az ólom, hogy sérti a folyamatok a transzkripció vagy transzláció, így csökken vagy megszűnése a fehérje szintézise a termék vagy változás a normál szerkezetének és tulajdonságait. K. zavar transzkripciós folyamatot vezet elsősorban mutációk a gén promoter a 5 „donor és 3” akceptorhelyeket az intron, egy capping hely, és a szabályozó régiókat és enhancer régiókat (negatív pozíció hatás). Leírja számos öröklődő betegségek által okozott mutációk gének olyan transzkripciós faktorokat kódolnak.
A protein termékei ezek a gének képesek kapcsolódni DNS szabályozó régiókat számos strukturális gének, ami a aktiválását vagy a transzkripciós folyamatot. Tissue-specifikus transzkripciós faktorok részt vesznek a sejt differenciálódási folyamatok, a növekedés, a migráció, és az apoptózis, ezért, mutációkat azokban a génekben, árthatnak ezek a folyamatok. A legtöbb esetben a mutáció, megállás transzkripciós Egy gén felelős a fejlesztési súlyos örökletes betegségek.
Monogénes oka a legtöbb emberi betegségek olyan mutációk az átírt része a gén; mutáció a szabályozó régiók felelősek nem több, mint 0,1% a monogénes betegségek. Leggyakrabban által azonosított az úgynevezett pontmutációk, amelyek egyetlen nukleotid szubsztitúciók és osztás. A csoport a pontmutációk a leggyakoribb missense mutációt - egyetlen nukleotid szubsztitúciót kódoló gén részét, ami a cseréje egy aminosav másik egy polipeptid láncban. Misszensz mutáció kimutatható 50% betegek monogénes örökletes betegségek. Ennek eredményeként ezek a mutációk hosszúságú fehérje változatlan marad, de a térbeli konfigurációja megváltozik, miáltal annak működését lehet zavar, különösen, a kölcsönhatások a aktív centrumok receptor célsejtek és katalizálja anyagok mellékletet, és mások. A funkcionális aktivitását a mutáns fehérje lesz közvetlenül függ a jelentősége a hely, ahol a mutáció történt, a végrehajtás a normális fehérje működését.
Abban az esetben, ha a nonszensz mutáció csere is bekövetkezik egy nukleotid a DNS-molekula, azonban ellentétben a missense mutációt ebben az esetben van kialakítva vastagbél terminációs (stop kodon) végződő a fordítási folyamatot. Ez a fajta mutációt találtak mintegy 12,2% -ánál. Ebben az esetben, szintetizált csonkított fehérje megváltozott funkciókat. Nonszensz mutációk általában eredményez kifejezett betegség fenotípusának, de a klinikai súlyossága attól függ, hogy a lokalizáció pont helyettesítések: minél közelebb van a tetején a transzkripció, a rövidebb protein terméket kódoló gént és a betegség súlyossága. Az ilyen csonka fehér ki, mint általában, nem képesek ellátni feladatukat, és gyorsan lebomlanak.
Egy másik típusú egyetlen nukleotid szubsztitúciók előforduló mutációk határán exonok és intronok, az úgynevezett splicing mutációkat találtunk 9,5% -ánál. A ilyen mutációk jelenléte megzavarta feldolgozása az elsődleges RNS-termék, amelynek nincs vágás vagy átruházott egy intron szomszédos exon őket.
Együtt pontmutációk igen gyakran az oka az emberi örökletes betegségek deléciók és inszerciók a DNS szegmens méretét egyetlen nukleotid a subhromosomnogo szegmens. Ezek kimutatható 16,5%, és 6% -ánál, ill. Leírt betegségek, előfordulása amely kapcsolatban van a beiktatása egy transzpozon transpozonopodobnyh genom. Ha a szám a beszúrt vagy törölt nukleotidok nem osztható három, a leolvasási keret a genetikai kód tolódik, így a fehérje nem tud normálisan működni,
Ha mutációkat vagy nonszensz mutációk frameshift található 5 „régiójában a gén, vezethetnek, hogy a transzkripció befejezéséhez és hiányában a fehérje géntermék. Az ilyen mutációk gyakran említett nulla (null mutáció).
Egyes örökölt monogénes betegségek néprajzi tényezők játszanak szerepet inverzió. Például, 45% a hemofília-A, a leggyakoribb megbetegedések a X-kromoszómához kötött, recesszív öröklődés módja, mivel a jelenléte egy nagy inverziós izgalmas 22. intront és exont 1-22 perc F8C gént (véralvadási faktor nyolcadik) található, a hosszú karján a X -hromosomy (Xq28). A megjelenése ilyen inverzió - az eredmény a szokatlan gén szerkezetét. Az eredmények azt mutatják, hogy vannak olyan lokalizált két további géneket, amelyek természete még nem fejtették meg (a jelenség a „gén-gén”). Az egyik ilyen gének (FSA) található teljes egészében a 22. intront és transzkripciója az irányba 3'-végén az 5 '(azaz, az ellenkező irányba, hogy a hagyományos transzkripció) és a másik gén (FSB), terjedhet 22- az intron-exon 23-26 (gén allélek vannak változtatható hosszúságú), és az átírt hagyományos módon.
Az ok az inverzió F8C gén közötti homológ rekombináció a gén és annak másolatát F8a található, néhány száz bázispár. Reakcióvázlat előforduló ilyen mutációkat ábrán bemutatott.
Egy másik típusú mutációt. monogénes örökölt - egy bizonyos párhuzamos kromoszóma régió, amely egy vagy több strukturális gének. Megkülönböztetése és fordított tandem duplikációk. Általános szabály, hogy azok eredményét egyenlőtlen crossing over homológ kromatiddal. Úgy gondoljuk, hogy a megnövekedett gyakorisága intragenikus törléseket vagy duplikációk jelenlétében DNS elősegíti a közvetlen és fordított ismétlődést, hajtűszerkezete kvazipalindromnyh szekvenciákat ábrázolja CpG-gazdag szigetek és gazdag területeken genom mobil elemek. A termék ilyen struktúrák növeli a nem homológ rekombinációs és „loop ki” a folyamat a DNS-replikáció megsérti a párzás szülő és a gyermek lánc.
Az elmúlt években az a személy írja le egy új típusú mutációt. még nem találtak semmilyen, az élő organizmusok, úgynevezett dinamikus mutáció. Jellemzi őket egyre több trinukleotid ismétlődések a szabályozó vagy átírt része a gén. A számos betegség, amelyben a típusú észlelt patológiás mutáció folyamatosan növekszik. Legtöbbjük a betegség az idegrendszer. Meg kell jegyezni, hogy bizonyos esetekben okozhat örökletes betegségek lehet hosszabbítani túlterhelés DNS-régiók, amelyek három-12 vagy több nukleotid-ismétlődések az átírt része a gén. Mostanra leírt néhány betegségek, amelyekre jellemző a mutáció típusát.
Az eredmények azt mutatják, hogy a különböző gének specifikus arányai előfordulási gyakoriság bizonyos típusú mutációk. Bizonyos betegségek azonosított úgynevezett „major” mutációk találhatók a legtöbb betegnél. Így 60% -ában progresszív izomsorvadás okozta törléseket egy vagy több exont a gén, az ok a Huntington-kór egy bővítése trinukleotid ismétlődések csak egy része a gén lefordított, a gerinc amiotrófia alaptípus mutációk -deletsii exon 7-8 példányban telomer SMN-KNA. A legtöbb gén talált úgynevezett „forró pontok” - nak, amelyben mutáció fordul elő leggyakrabban. Jellegétől függően a zavar a fehérje géntermék minden mutáció lehet osztva csoportokra.
1. A mutációk. így a funkciójának elvesztése az expresszált géntermék (loss-of-function). Ez tartalmazza az összes olyan mutációkat, amelyek sértik a folyamat a transzkripció és transzláció.
2. A mutációk. ami a megjelenése egy új fehérje funkciója szempontjából géntermék (nyereség-of-function). A leggyakoribb mutáció az ilyen típusú, hogy növelje a számát trinukleotid CAG-ismétlődések kódoló glutamin, az átírt része a gén. A szintetizált fehérje hosszúkás, és tartalmaz egy további adag új poli csal. Egy ilyen változás a fehérje szerkezetét változásaihoz vezet annak funkcióit és képződését mérgező termékek, hogy megzavarják a szokásos feldolgozás: a cellák működésének.
3. A mutációk. kialakulásához vezet egy domináns-negatív hatást (domináns negatív hatás), ami abból áll, az a tény, hogy a fehérje termék a mutáns gén Allredet gátolja a termék a normális allélt. Nagyon gyakran, ez a hatás figyelhető meg a hibás működés esetén a heteromer fehérje komplexek, eredő változást a fehérje szerkezetének annak egyetlen polipeptid lánc.
4. A mutációk. ami változásokat a „gén-dózis» (gén-dózis hatás). Ez a tünetegyüttes elsősorban DNS duplikáció vagy elosztjuk egy régió, amely egy adott gént.
Részletesebben a mechanizmus a mutációk és fenotípusos jellemzőit megnyilvánulását leírása a szakaszok a klinikai és genetikai jellemzőit ezen mutációk által okozott örökletes betegségek.