A daganatellenes vakcinák - ígéretes terápiás megközelítést Oncology
GP Potebnya
C. m. N. Igazgatóhelyettes Kutatási Intézet Kísérleti
Pathology Oncology és Sugárbiológiai. R. E. Kavetskogo National Academy of Sciences Ukrajna, Kijev
Törvények rosszindulatú daganatok
A működési elve Tumorvakcinák alapul erősítése
tumorellenes védelem, természetében rejlik a mentelmi egy egészséges ember.
Miért az immunrendszer nem tud megbirkózni a rosszindulatúvá transzformált
sejtek és segítségre van szüksége a külső? A probléma abban rejlik, hogy a természete
és minták a tumor rosszindulatú.
Először is, a duzzadás lép fel a test szöveteit, és annak a különbség (fok
idegenség) az egészséges sejtek nem annyira okoz kifejezett
immunválaszt. Tumor-asszociált antigének (TAA) gyenge
immunogenitás, ellentétben antigének baktériumok vagy vírusok mutatnak
markánsabb különbségeket, vagyis az erősebb az antigén tulajdonságokkal
használt létrehozását a hatékony (anti-bakteriális, anti-virális)
vakcinák.
Másodszor, a sejt kiválasztási mechanizmus működik a feltörekvő tumorok képesek
leghatékonyabban ellensúlyozni immunrendszer felügyeleti rendszer, amely
Támogatja a túlélés rosszindulatúvá transzformált sejtekben, és így
hozzájárul a kialakulásához a klón.
Harmadszor, a növekvő tumor lenyomja az immunrendszert és az általános,
toxikus hatást a beteg testén.
Negyedszer, hozzáadott immunszuppresszív hatása tumorellenes
kemoterápia és sugárzás.
Ezek a tényezők hozzájárulnak a hiánya tumorellenes
immunitás, azaz a menekülési származó ráksejtek immunfelügyelet és
azok rezisztenciáját növelve immunmechanizmusokkal növekvő
tumortömeg. A számítások azt mutatják, hogy ha a tumorsejtek számát
109 immunológiai védekező mechanizmusok hatástalan. között
A sejtek száma közel van a minimálisan szükséges
megnyilvánulása az első tünetek a tumorok. Amikor a sejtek tömege 10 „tumor
klinikailag maga nem találja, bár álló diagnosztikai keresztül
meghatározásakor megfelelő markerek - karcinoembrionális antigén, CA-125
(Petefészekrák), és mások. Ezek megértése törvények vezet
Az egyik fontos következtetés az, hogy kell használni az immunterápia a korai szakaszban
folyamatot, amíg a duzzanat rosszul felfegyverzett saját védelmi tényezőket, vagy azt követően
maximális a tumoros sejttömeg csökkenése (végző ún
cytoreductiv műveletek), mint módszer az anti-metasztatikus és
kezelés, amikor a betegség prognózisa függ a hatékony elnyomása a túlélők
malignus sejtek. Ebből következik egy logikus következtetés a lehetőségekről és
perspektíváit tumorellenes vakcinák.
Daganatvakcinák és helyüket az általános kezelési stratégia
oncopathology
Ma, kifejlesztett előállítási módszerei az antitumor vakcinákat, és
határozza meg helyüket az általános stratégia az megelőzésére és rák kezelésére patológia.
További cél a hatékonyság növelése érdekében, hogy
rendelkezésére álló rákos betegek, tartalmazza a napi orvosi
gyakorlatban.
Tumorellenes oltóanyag tartalmaz TAA, amelyek serkentik képződését
citotoxikus ellenanyagokat és aktiválását a citotoxikus limfociták (CTL-ek),
ellen irányul a tumor. Az immunogén TAA összefüggésben lehet az egész
vagy lizált tumorsejteket, és az ezekből származó részlegesen vagy
teljesen tisztított formában.
Az elmúlt évtizedben megnyílt számos humán TAA által elismert CTL.
A genetikai és biokémiai megközelítés lehetővé tette azonosítását három
osztályok ilyen antigének, amelyek többsége által prezentált peptidek
T-sejtek HLA-molekulák. Az első osztály tartalmazza a TAA, amelyek expresszálódnak
sejtek tumorok különböző szövettani típusú, de nem a sejtekben
normál szövetekben (kivéve testis). A második osztály - antigének
kifejezetten csak a melanoma és a normál melanociták, mint például a
tirozináz, gp 100, gp 75. A harmadik osztályba - antigének, kapott
egyedülálló pontmutációk az expresszált gének a különböző szövetekben. kivéve
Az észlelt nem-melanoma tumor antigének eredetű. Listája TAA
által elismert CTL, hogy folyamatosan frissítik.
A legegyszerűbb módja annak, hogy a vakcina előállítását - az intakt
inaktivált tumorsejtek (OK) vagy autológ (ugyanabból sejtek
beteget, akik számára, és vakcina előállítására) vagy allogén (különböző
beteg). A sejteket inaktiváljuk ionizáló sugárzással. másik út
módszeresen a vakcina gyártása bonyolultabb és áll megszerzésében
kivonatok OK. Az előnye, hogy ezeket a vakcinákat, hogy azok nem igényelnek
inaktiválás besugárzással, és az egyes sejt komponenseket, beleértve a proteineket,
megfelelő, mint az intakt OK a fagocitózis és a feldolgozás a makrofágok,
ami ahhoz vezethet, hogy az erősítés a immunválasz. ma
termelnek alapuló vakcinák az egyes komponenseket a tumorsejtek -
peptidek, hősokk proteinek, poliszacharidok és mások.
A hatékonysága a rákellenes vakcinák növelésével fokozható a
immunogenitása tumorantigének érjük különböző módszerekkel:
kémiai módosítás segítségével haptének módosított patogén vírus, és a
baktériumok, transzfektálása termékeket kódoló immunstimuláns
citokinek, mint például a granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF)
és mások.
Úgy tűnik, megtalálták a módját, hogy megszerezzék a célzott antigenicitás
Tumor sejtek stimulálják az adaptív immunrendszer kell vezetnie a fejlesztési
tumorellenes citotoxikus válasz. Ugyanakkor egyre nagyobb antigenitására egy
csak egy része a megoldást erre a kérdésre, hiszen vannak más problémák. tumor
Ez jellemzi nem csak sokfélesége által annak antigének, hanem a megnövekedett
mutáció aktivitást (genomiális instabilitás) egy további intenzívebbé
jelei rosszindulatú. Ezt a folyamatot kíséri folyamatos változása
antigén-spektrummal, és lehet tudatosan vállalta a megjelenése új, nem elég
vizsgált antigének. Például úgy becsülik, hogy a bélrák emberben
van kb 11 ezer megsértése a genom, ami okozhat
abnormális expressziója vagy túlzott mértékű expressziója az egyedi sejt-antigének. az
ilyen körülmények között alapvető fontosságú az optimális választás a antigénnel (vagy csoport
antigének) célja, hogy hozzon létre egy mesterséges vakcina. Itt a nyilvánvaló
előnye megmaradjon autovakcina tartalmazza a teljes spektrumát antigének
amely ellen állítólag immunválaszt fejlesztenek, beleértve
az egyéni és színpadi-antigének, amelyek megkülönböztetik a tumor növekedését
folyamat egy adott beteg.
Természetesen a autovakcina megvannak a maga gyengeségei, elsősorban a
ez nem ad kielégítő eredményt minden betegségre.
A sorsa az egyes betegek függ az egyén jellemzői
daganatellenes immunitás, így az eredmény a kérelem vakcinák nem mindig
képtelen megjósolni. Bárhogy legyen is, a autovakcina ma a legtöbb
hatékony eszköze a specifikus immunterápia a daganatos betegségek.
Használata mikrobiális faktorok serkentik tumorellenes
immunitás
A prioritás ezen a területen tartozik professzor DG Zatula és tanítványai. azok
Verzió hatékony autovakcina elsősorban az a választott adjuváns,
fokozza az immunválaszt. Ennek eredményeként a tanuló a tulajdonságai különböző
mikroorganizmusok, mint például adjuvánst kiválasztott Bacillus mesentericus
AB-56. Tevékenységek DG Zatula lehetővé annak megállapítását, hogy létezik ez
mikroorganizmus tulajdonságai daganatellenes antibiotikum. további vizsgálatok
megerősítette a helyességét ezt a választást. B. mesentericus AB-56 sikeresen
tenyésztett szubsztrátok tartalmazó tumorszövetet és adjuváns faktor
kezelésére szánt tumor anyagot izoláljuk,
A táptalaj. Ez a tényező a fehérje jelentős
immunogén aktivitással: indukálja agglutináció és a tumorsejtek pusztítása, és
továbbá fokozza az immunogenitást tumor-asszociált antigének.
Ennek eredményeként a vakcina így előállított serkenti
Activity tumorellenes immunitás mechanizmusai: fokozott aktivitás
természetes killer sejtek és specifikus T-limfociták, és a szint a
Komplement citotoxikus ellenanyagokat, van egy általános aktiváció
az immunrendszert, növeli a proliferatív index a központi (thymus
vas) és perifériás (nyirokcsomók, lép) immunitás szerveket, hogy
Ez jelzi részvételét a immunfolyamatot mononukleáris fagociták (dendritikus
sejtek), majd stimulálása a limfoid szövet. oltás
posztoperatív időszakban elnyomja a életképességét a fennmaradó tumorsejtek
és ily módon megakadályozza, vagy lassítja a metasztázisok kialakulását és visszaesések.
Ennek eredményeként a kísérleti vizsgálatok során végzett számos
éven át a Debreceni Egyetem Kísérleti Patológiai Onkológia és Sugárbiológiai létrehozott
és javasolt klinikai vizsgálatokban az első rákvakcina
generáció. A legfontosabb része a klinikai vizsgálatokat az intézet klinikák
Onkológiai AMS Ukrajna, valamint egy részletes tanulmányt a védőoltás paraméterek és a független
Értékelés megállapításait - alapján a magyar Cancer Center (
Budapest). Az eredmények teljesen megerősítette, hogy nagy vakcina hatékonyságát. kell, hogy legyen
hangsúlyozza, hogy a kutatás a szakaszában klinikai vizsgálatok végzett
alkalmazásával randomizált módszer, amely lehetővé tette számunkra, hogy kizárják a szubjektív tényező
az eredmények értékelése során. Az újdonság és hatékonyságát egy új kezelési
megerősítette a szabadalmi Ukrajna, mint, hogy eljussanak az eredeti
rákellenes vakcina.
Jelenleg párhuzamosan, kísérleti tanulmányok és
klinikai vizsgálatok során a vakcina, második és harmadik generáció, akik több
nagy immunogén potenciállal és biztonságos a használata, javítása
eljárás ezek előállítására és a gyártás.
A mai napig, egy nagy összegyűjtött anyag megerősítő hatásossági
a vakcina daganatos betegségek különböző lokalizációk és
szakaszában a folyamat.
A következő következtetéseket lehet levonni az eredményekből.
Alkalmazása vakcina növeli a minőséget és javítja
kilátások a rákos betegek kezelésében: csökkenti a kialakulásának esélyét
kiújulás és a fellépő áttétek, növeli az időtartam
Az élet a betegek.
- Eredeti vakcinát fejlesztettek az Institute of Experimental Pathology,
Onkológia és Sugárbiológiai, a szint hatékonyságának és biztonságának
Ez megfelel a nemzetközi szabványoknak specifikus immunterápia tumorok.
Rák immunterápia küszöbén fontos felfedezést, köztük a
új vakcinák alkalmazásával fertőző (bakteriális és vírusos)
tényezők, amelyek affinitást mutatnak az egyes szövetek vagy fajok közös
etiológiai tényező a fejlesztés a rákmegelőző betegségek (vírus
papillomatosis személy - a méhnyakrák, Epstein-Barr-vírus - a limfóma,
vírusok, a hepatitis C és B - a máj rák antigének Helicobacter pylori - a
gyomorrák).
Kilátásai az új osztályainak az antitumor vakcinákat
A kilátásba helyezett ez a tendencia már előre sok
kutatás és hipotézis DG Zatula egységesítés mikrobiális és a tumor
antigének és a lehetőséget, gyakorlati alkalmazása ennek a törvénynek. ezek
Háttér és szolgált létrehozásának alapját autovakcina fent leírt
használata, amely nem meríti ki a problémát, de ez egy hatékony
lépés fokozza a hatékonyságát megelőzésére és kezelésére
rák.
Külön irányát rák immunterápia alapján kifejlesztett közvetlen
DNS-vakcinálás, a fénypont a plazmid DNS használat
replikációra képes ellenőrzése alatt eukarióta promoterek. A bejuttatott DNS
Nem integrált, a genomban létezik episzómákba sokáig.
Enhancement a fehérjeszintézis, beleértve a fő komplex molekulák
hisztokompatibilitási 1. osztályú citokinek beadása után a megfelelő gének
Ez elősegíti az indukciós egy celluláris anti-tumor immunitás. célokat
tumorellenes immunválasz szolgálhat glikolipidek, glikoproteinek,
differenciálódási antigének (a MAGE, tirozináz, a Melan-A, gp 75), onkogén termékek
és mások, amelyeknek a szintézisét váltja ki bevezesse a megfelelő
DNS-szekvenciák. A módszerek száma a DNS bejuttatása egy sejtbe:
ballisztikus módszerrel, amelyben arany borítva DNS,
bombázzuk a felszíni sejtek; elektroporációs módszerrel, a DNS bevitele vékony
tű intradermális bemetszési módszerrel, vagy a kezelés a betegek melanoma és
más bőrdaganatok. DNS-t lehet bejuttatni a kationos készítmény vagy pH-függő
liposzómák, és részeként a rekombináns vírusok.
Az új osztály-specifikus rákellenes vakcinát fejlesztettek alapján
idiotípusos determinánsok az immunglobulinok. A fő funkciója
jellemzője ezeknek meghatározó az antitestek képesek
indukáló antitestek képződését az antigén ellen használt
immunizálás. Cél sejtek által az anti-idiotípusos antitestek (AIAT) lehet
nem csak a B-sejtek immunglobulin-receptorokat specifikus
sajátosság, hanem a szabályozó T-limfociták.
Létrehozása az a tény, hogy az antigén-prezentáló sejtek fontos szerepet játszanak nem
Csak a bemutató, hanem az átalakítás a konformációs epitóp egy lineáris,
Ez oda vezetett, hogy a kísérletekben, amelyekben a sejtek „terhelt” a tumor
antigének felhasználhatók rákvakcinákként.
Nagy remények beszorult a immunterápia malignus
alkalmazva tumorok adaptív bejuttatását dendritikus sejtek (DC), amely
képes indukálni egy specifikus anti-tumor immunválaszt,
által közvetített citotoxikus limfociták. A egyediségét DC funkció
határozza meg, hogy képesek internalizáció, feldolgozása és bemutatása
antigént naiv T-sejtek, azaz a sejtek, amelyek korábban nem volt kitéve, hogy
az antigént. Ez a képesség nem rendelkezett más
antigénprezentáló sejtek, például makrofágok vagy B-limfociták. Jellemzően érett
DC in vitro előállított CD34 + csontvelői prekurzor sejtekből, vagy populációk
perifériás vér monocitákat. Jelenleg a klinikai
hatékonyságának vizsgálatára az adaptív szállítási megrakott tumor antigének
DK áttétes melanóma, nem-Hodgkin limfóma és a rák különböző
lokalizációban.
Összefoglalva, meg kell jegyezni, hogy bár a kilátások segítségével
Tumorvakcinák az onkológiában is tekinthető bizonyítottnak, azok végrehajtásának
klinikai gyakorlatban korlátozza a magas költségek, valamint egy meglehetősen bonyolult
gyártástechnológia igénylő magasan képzett személyzet és
megfelelő berendezésekkel. Azt reméljük, hogy az új módszerek és
javulás jelenlegi technológiák előállításához Tumorvakcinák
hogy a közeljövőben használni őket, mint egy megfizethető módszer
a rákos betegek kezelésében.